超一半肺癌患者的福音，靶向治疗新时代或将到来！

他是肺癌突变基因里的恶霸，在超过一半的肺癌患者身上作恶，却迟迟未被制裁。目前还没有针对他的靶向药物，更过分的是，他还能让针对其他突变的靶向药物疗效变差。他的名字叫TP53。

她一度是人尽皆知的“毒妇”，《水浒传》里武大郎就是死于她之手，落得个遗臭万年。然而进入现代，她竟然开始了“洗白”之路，当起了救人的活菩萨，用于急性早幼粒白血病有奇效。她的名字叫砒霜，又称三氧化二砷，也就是电视剧里常说的“鹤顶红”。

2021年初，他和她相遇了。

来自上海交通大学瑞金医院的卢敏教授研究团队发现，砒霜中的砷原子竟能插入发生结构性突变P53蛋白的DNA结合域，帮助突变P53蛋白折叠出有抑癌功能的三级结构，进而使P53蛋白转录活性恢复。

简而言之，TP53这个万年老光棍，终于遇到了能让他改邪归正的人，还是远近闻名的砒霜！这份旷世良缘，癌症患者可等得太久了！一个抑癌蛋白靶向治疗的新时代或将开启了！

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TP53与肺癌

与癌症密切相关的基因突变有两种：抑癌基因和原癌基因。

EGFR/ALK等原癌基因，只需要开发出针对此种基因突变的靶向药物，就可以逆转局势；而抑癌基因的作用是抑制，抑癌基因发生突变，就意味着抑制的作用没有了，即使开发出针对突变抑癌基因的靶向药物，也无法恢复抑制功能，这就导致针对抑制基因的药物远比原癌基因要少。

TP53基因是抑癌基因的一种，有数据显示，绝大部分人类癌症中均存在TP53等位基因的突变，96%的卵巢癌、54%的浸润性乳腺癌、75%的胰腺癌、86%的小细胞肺癌以及约50%的非小细胞肺癌中发现TP53基因突变。

而在非小细胞肺癌中鳞癌比肺腺癌更常见，且与吸烟习惯高度相关，后者的突变频率在25%~40%之间。在EGFR突变的肺腺癌患者中，吸烟者数量较少，女性比例较高，这通常导致TP53突变频率较低。

有研究表明，在EGFR19号外显子缺失突变患者中，TP53突变的存在与靶向治疗的疾病控制率降低有显著相关性，TP53突变患者的疾病进展风险是无突变患者的3倍。并且，TP53外显子8突变的患者反应最差，疾病控制率不到无突变患者的一半，疾病进展风险增加近9倍。

因此，TP53突变可作为EGFR突变肺癌接受靶向药治疗后预后差的预测因素之一。但也有例外，最新研究表明，TP53突变共突变对三代EGFR靶向药疗效影响不大，在总生存期、无进展生存期和客观缓解率方面均无显著差异。

在免疫治疗方面，TP53突变或缺失将导致细胞周期紊乱，细胞凋亡抑制，更重要的是将影响DNA损伤修复功能从而导致基因组不稳定。这些都可能增加肿瘤突变负荷，进而可能具有更好的免疫治疗疗效。同时，研究发现TP53突变肿瘤还具有显著增加的PD-L1表达，这些特点提示TP53突变肿瘤可能具有更好的免疫治疗疗效。

2018年，《Clinical cancer research》杂志发表的一项研究表明，如果肺腺癌患者不存在EGFR和STK11突变，但存在TP53突变，则患者往往使用PD-1单抗效果最好，无进展生存期最长达到了30个月。

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砒霜与癌症

2000年9月25日，三氧化二砷注射液获FDA批准用于治疗难治性复发性急性早幼粒白血病，后于2016年11月经EMA批准联合维甲酸一线治疗新确诊中低危急性早幼粒细胞白血病。

古人云，“是药三分毒”，“以毒攻毒”，“药”和“毒”并不是绝对的。国内研究者最早提出砒霜治疗急性早幼粒白血病的概念，1973年，张亭栋等人明确以砒霜和微量轻粉构成的“癌灵1号”注射液对白血病的治疗作用，但直到1998年，《新英格兰杂志》报道了纪念斯隆-凯特琳癌症中心和康奈尔医学院的研究，国际医学界才广泛接受砒霜对白血病的治疗作用。砒霜治疗白血病，主要是通过诱导急性早幼粒白血病细胞分化和凋亡、诱导致癌蛋白降解等实现。

回到本次的研究，研究人员从数据库的20861个小分子中筛选出4个化合物，通过检测发现，砒霜是通过对有R175H结构域突变p53蛋白的折叠有显著的促进作用。也就是说，砒霜能够恢复有R175H结构性突变p53蛋白的抑癌活性。

卢敏团队还在小鼠模型上探索了砒霜的抗癌效果，使用剂量为5mg/kg，达到接近砒霜治疗急性早幼粒白血病患者中的血药浓度。在血液肿瘤中，砒霜显著延长了小鼠的中位生存时间，在实体肿瘤中，小鼠的肿瘤体积仅为对照组的10%左右。

本次研究可以说是近几十年来抑癌蛋白p53靶向治疗的重大突破。此前，对于如何恢复抑癌蛋白的活性，完全没有头绪。砒霜本身是治疗急性早幼粒白血病的药物，有大量临床经验可以借鉴，无疑降低了将其开发成为TP53突变治疗药物的难度。靶向治疗或将迎来新时代！

但也需要特别说明，本次研究还是临床前研究阶段，仅代表了一种未来的可能方向，绝不建议患者现阶段盲目尝试砒霜治癌！我们需要对科研人员有信心！科普君将时刻关注最新的动态，在临床数据成熟时第一时间把消息带给大家！

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责任编辑：觅健科普君

参考文献：

Chen S, Wu JL, Liang Y, Tang YG, Song HX, Wu LL, Xing YF, Yan N, Li YT, Wang ZY, Xiao SJ, Lu X, Chen SJ, Lu M. Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site. Cancer Cell. 2020 Dec 7:S1535-6108(20)30605-X. doi: 10.1016/j.ccell.2020.11.013. Epub ahead of print. PMID: 33357454.