【肺常关爱】延缓肺癌EGFR靶向药耐药，试试这几招
靶向治疗的出现，着实让部分晚期非小细胞肺癌患者看到了希望，能够精确杀死癌细胞，副作用小，生活质量也得以提高。
只是吃吃口服药就能治疗肺癌，靶向药真真把肺癌变成了慢性病。然而，困扰肺癌患者及家属的问题也随之而来，好不容易选好药物开始治疗，没多久就耐药了？！
那么，靶向治疗为什么一定会发生耐药？有没有延缓耐药的办法呢？
好端端的，为什么会耐药？
所谓耐药，也就是药物一开始是有效的，症状减轻了，影像学检查提示肿瘤缩小了，肿瘤标志物下降了，然而一段时间后，病情再次反复甚至快速进展，药物不起作用了。
在以往的观念中，治疗疾病讲究个“对症下药”，一种病对应一种治疗方法，就跟一把钥匙开一把锁是一个道理。怎么到了癌症这里，就会一开始有效，后来又无效了呢? 难不成，癌症还会“变身”，后来的癌症已经和之前的不同了？
还真就是这样！
肿瘤耐药的产生，根源于肿瘤的一个基本特性：肿瘤异质性[1]。所谓“异质性“，就是“一龙生九子，九子各不同”。肿瘤不断增殖、生长的过程，其实就是不断“生孩子”的过程，这些“兄弟姐妹”们就像龙的九子一样，各自都不一样。
一个肿瘤病灶里的肿瘤细胞，可以是多到数以亿计的，已经不能用“兄弟姐妹”来形容了，更像是不同国家、不同家族组成的大社会。在某种意义上，癌症不是“一种疾病”，而是一大“群”疾病的组合。
那么，肿瘤异质性怎么会导致了耐药呢？
简单地说，它为肿瘤的进化提供了基础[1]。没错，肿瘤是会进化的。“适者生存”是达尔文的《进化论》中种群进化的基本原理，同样也可以应用于肿瘤进化的背景中。
靶向药的作用是抑制对其敏感的肿瘤细胞的生长，但肿瘤中常常同时存在着对靶向药不敏感的肿瘤细胞。随着治疗的进行，敏感的肿瘤细胞不再生长或是直接死亡，而不敏感的肿瘤细胞得以继续增殖、生长，不久之后，整个肿瘤就只剩下不敏感的肿瘤细胞了。
另一方面，也许肿瘤内原本没有对靶向药不敏感的肿瘤细胞，但不巧在靶向治疗的过程中，恰好“生”出了那个对靶向药不敏感的后代，这个后代逃脱了靶向药的杀伤，继续增殖、生长，也会导致耐药的产生。
延缓耐药的方法有哪些？
肿瘤异质性和肿瘤进化的发现，为抗肿瘤策略提供了新思路。
如何延缓耐药呢？主要就是在服用靶向药杀伤敏感肿瘤细胞的同时，也杀伤肿瘤内可能存在的对靶向药不敏感的肿瘤细胞。为了达成这一目的，联合治疗是主要手段之一[2]，目前较为可靠的联合用药主要有三种：靶向联合二甲双胍、靶向联合化疗、靶向联合抗血管生成治疗。
二甲双胍作为近些年的“网红神药”，多次刷爆朋友圈，并且在肿瘤领域也显示出一些神奇的功效。
2015年12月，国际学术期刊《Cancer Letter》的一项多中心回顾性分析发现，合并糖尿病的EGFR敏感突变肺癌患者，如果采用二甲双胍降糖，其服用EGFR-TKI（EGFR靶向药）治疗肺癌的PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）都明显优于采用胰岛素降糖的患者[3]。
这初步说明在糖尿病合并肺癌的人群，二甲双胍对EGFR-TKI可能有延缓耐药或增效的作用。
更让人瞠目结舌的数据来自2019年9月《JAMA Oncology》杂志上报道的一项研究，这是第一项评估二甲双胍与EGFR-TKI联合治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的前瞻性II期试验结果。
结果显示靶向药联合二甲双胍治疗组的患者，中位无进展生存期为13.1个月，优于对照组的9.9个月；中位总生存期为31.7个月，比对照组的17.5个月长了一年多，联合治疗组患者的死亡风险相对下降了48%[4]！
尽管只是II期试验，因为样本量较少等问题，结果不能轻易外推。但二甲双胍最大的优点就是便宜，且副作用小，没有糖尿病的患者服用也不会导致低血糖。如果未来有更充分的临床证据的支持，未必不可以尝试。
与靶向治疗的联合治疗中，化疗是最早也是尝试较多的方案。
2016年9月，《J Clin Oncol》杂志发表了一项探索化疗和EGFR靶向药联合的随机、II期临床研究，共纳入195例东亚EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者。与吉非替尼单药组相比，吉非替尼联合培美曲塞组的患者中位无进展生存期延长近5个月（15.8个月 vs 10.9个月）[5]。
另一项更具说服力的研究是2018年ASCO大会上公布的NEJ009研究。NEJ009研究是首例对比EGFR靶向药联合含铂类双药（培美曲塞+卡铂）与单药EGFR靶向药一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的III期临床研究，结果显示联合治疗组的中位无进展生存期达到20.9个月，而单药组仅11.2个月。并且，联合组的中位总生存期也显著延长[6]。
但不得不提的是，虽然靶向联合化疗的成效已经初见曙光，但联合方案的相关适应症尚未获批。并且，考虑到化疗的毒副作用，联合方案还需慎重再慎重。
抗血管生成治疗可抑制肿瘤新生血管形成，从而抑制肿瘤细胞增殖，达到抗肿瘤的目的。抗血管生成药物虽然种类繁多，但国内已获批的用于治疗晚期肺癌的只有贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑素以及安罗替尼[7]。
贝伐珠单抗是一种人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体。来自日本多中心的Ⅲ期NEJ026研究的结果显示，厄洛替尼+贝伐珠单抗和厄洛替尼单药进行比较，两组的中位无进展生存期分别为16.9个月和13.3个月，具有显著的统计学差异，患者的疾病进展或死亡风险降低近40%[8]。在研究的次要终点上，2020年ASCO大会上发布的数据显示，中位随访时间39.2个月，两组的中位总生存期无显著差异[9]。
安罗替尼作为多靶点的抗血管生成小分子药物，对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）所介导和调控的三条主要肿瘤血管生成信号通路形成全面抑制，在调控肿瘤血管微环境方面具有重要的作用。
2018年发表于JAMAOncology的名为ALTER0303的随机、双盲、多中心临床试验数据显示，与安慰剂相比，安罗替尼可将接受过两次化疗之后的晚期非小细胞肺癌的中位总生存期延长3.3个月，中位无进展生存期延长4个月[10]。
基于此，安罗替尼获得国家药品监督管理局批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。
图1：ALTER0303研究
2019年世界肺癌大会（WCLC）上的报道显示，针对晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，使用安罗替尼联合EGFR靶向药治疗，疾病控制率达到100%[11]。虽然数据还在完善中，但已经看到了非常好的趋势。
时间来到2020年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的研究数据，结果显示，患者客观缓解率和疾病控制率分别为70%和96.7%，显示出令人鼓舞的疗效，且安全性可管理[12]。
图2：安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC疗效瀑布图
总结
其实，除了联合二甲双胍、联合化疗、联合抗血管生成治疗，还有许多其他联合方案意图延缓靶向药的耐药，例如：联合放疗、免疫药物、他汀类药物[13]等，但目前还缺乏相对可靠的数据。期待未来能有不错的结果。
值得一提的是，有研究表明，生活中压力太大也会导致耐药的提前[14]！一个好的心态对于战胜癌症至关重要，时值端午假期，天朗气清，你有没有和家人一起出门散心放松心情呢？
玩得开心的同时，服用口服靶向药的癌友们也别忘了服药的注意事项，安稳度过端午假期~
靶向药物的服用次数和剂量都是经过反复多次的动物以及临床试验才得出结论的，只有按时按量的服用才能达到稳定的血药浓度，发挥最佳的治疗效果。
突然的增量或减量都会导致血药浓度产生波动，影响药效不说，还会导致耐药性的提早出现，甚至产生严重的药物不良反应。对于药物剂量的调整，请参考专业的医师的建议。
定时，就是每次服药要固定时间，比如昨天的药是早上8点吃的，那么今天的药也要尽可能在早上8点吃。不能昨天8点吃，今天10点吃，明天想起来吃就吃。这种服药方式不利于稳定血药浓度。
定量，就是根据医生的处方，按量服药，要杜绝凭自我感觉而擅自增量或减量。
多数靶向药都是通过酶进行代谢的，主要的酶是CYP3A4。
而西柚、石榴、杨桃中的柚苷、呋喃香豆素类和类黄酮化合物柑桔素等成分，能抑制CYP3A4酶的活性，从而干扰人体对靶向药的吸收利用，影响药效。因此吃靶向药期间不能同服这些水果。
与西柚相反的是，有些药物成分则能够诱导CYP3A4酶的产生，导致CYP3A4酶含量过高，靶向药代谢速度过快，药物在体内停留的时间过短、浓度过低，靶向药还没来得及对肿瘤产生抗癌作用，就被代谢掉了，使得靶向药的疗效大打折扣。这些药物包括糖皮质激素、利福平、异烟肼、苯妥英、卡马西平、巴比妥类、圣约翰草等。因此服用靶向药物期间，尽量避免同服以上药物。若确实需要以上用药，则建议两药的服用时间至少间隔2小时。
胃内pH值的波动对于靶向药物的吸收也有一定的影响，使用雷尼替丁、埃索美拉唑等使胃内pH升高的药物都会降低靶向药的疗效。
所以在服药期间要尽可能避免同服以上药物和食物。
在用药期间，要注意药物相关不良反应的出现，如果出现间质性肺炎，严重肝肾损伤，胃肠穿孔或角膜溃疡性角膜炎时要立刻停药，甚至是永久停药。
所以在服药期间，要按时随诊，定期复查，有不舒服的情况要及时就诊[7]。
责任编辑：觅健科普君
参考来源：
[1].McGranahan N, Swanton C. ClonalHeterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future. Cell.2017;168(4):613‐628. doi:10.1016/j.cell.2017.01.018
[2]. Chong CR, Jänne PA. The quest toovercome resistance to EGFR-targeted therapies in cancer. Nat Med.2013;19(11):1389‐1400. doi:10.1038/nm.3388
[3]. Chen H, Yao W, Chu Q, et al.Synergistic effects of metformin in combination with EGFR-TKI in the treatmentof patients with advanced non-small cell lung cancer and type 2 diabetes.Cancer Lett. 2015;369(1):97‐102. doi:10.1016/j.canlet.2015.08.024
[4]. Arrieta O, Barrón F, Padilla MS, etal. Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With TyrosineKinase Inhibitors Alone in Patients With Epidermal Growth FactorReceptor-Mutated Lung Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial[published online ahead of print, 2019 Sep 5]. JAMA Oncol. 2019;5(11):e192553.doi:10.1001/jamaoncol.2019.2553
[5]. Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al.Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed asFirst-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell LungCancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J ClinOncol. 2016;34(27):3258‐3266. doi:10.1200/JCO.2016.66.9218
[6].http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_217117.html
[7].http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201912/3922e93c3ef84c54879f36777db73568.shtml
[8]. Saito H, Fukuhara T, Furuya N,et al.Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients withEGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026):interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2019 Apr 8. pii: S1470-2045(19)30035-X. doi:10.1016/S1470-2045(19)30035-X.
[9]. Maemondo M,Fukuhara T,Saito H,etal.NEJ026:Final overall survival analysis of bevacizumab plus erlotinibtreatment for NSCLC patients harboring activating EGFR-mutations[EB/OL].J ClinOncol 38:2020(suppl;abstr 9506).
[10]. Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect ofAnlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of PatientsWith Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 RandomizedClinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2018 Nov1;4(11):1625]. JAMA Oncol. 2018;4(11):1569‐1575.doi:10.1001/jamaoncol.2018.3039
[11]. Han,Baohui, et al. "Efficacy andsafety of combing anlotinib and erlotinib as a first-line therapy in patientswith EGFR mutation positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)"2019 WCLC Abstract P2.01.21.
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[13]. Xia H, Dai X, Yu H, et al.EGFR-PI3K-PDK1 pathway regulates YAP signaling in hepatocellular carcinoma: themechanism and its implications in targeted therapy. Cell Death Dis.2018;9(3):269. Published 2018 Feb 15. doi:10.1038/s41419-018-0302-x
[14]. Nilsson MB, Sun H, Diao L, et al.Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC: Implications forcombinations with β-blockers [published correction appears in Sci Transl Med.2019 May 22;11(493):]. Sci Transl Med. 2017;9(415):eaao4307.doi:10.1126/scitranslmed.aao4307