王若光教授专题之［用药安全］（4）甲氨蝶呤
病例来源
2016-5-16，
湖南生殖内分泌与产前诊断（二）群
暨华罗 广州暨大附属医院：
王教授，我有个患者曾经怀孕50天超声还没见到孕囊，但血HCG一直增长，孕酮低，于2015年12月在香港就诊，给她用了一次甲氨蝶呤（具体不详），后来回我院复查血HCG降至正常。现末次月经是2016-3-15。2016-4-23查孕酮14.78ng/ml，血HCG 5068.2IU/L，其他医生给她用了黄体酮胶囊及黄体酮注射液后于2016-4-28查孕酮＞40ng/ml，血HCG 17019IU/L。2016-5-7超声见到卵黄囊。今日（2016-5-16）复查超声卵黄囊增长了4mm，但仍未见胎芽及胎心，查孕酮18.71ng/ml，血HCG 89202IU/L。请问应用甲氨蝶呤后几个月要孩子合适？还有这次胎停育与上次用甲氨蝶呤有关系吗？我建议她做流产物染色体分析合适吗？谢谢。
王若光 若光医学中心
甲氨蝶呤（MTX）FDA分类为X类。氯基蝶呤或其甲基衍生物甲氨蝶呤是经典的致畸药物，并曾作为妊娠头3个月内堕胎药，相关研究比较清楚。
MTX作为经典的叶酸拮抗剂，具有细胞毒性，抗代谢，其主要作用于细胞分裂的“S”期，可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸，具有还原活性的叶酸衍生物对于C1单位的传递，嘌呤、嘧啶和氨基酸的合成都是必不可少的。MTX抑制细胞内四氢叶酸和叶酸衍生物的生成，并干扰正常DNA甲基化，使DNA、RNA和蛋白质合成受到抑制而发挥细胞毒性作用。活性增殖的组织如肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、生殖细胞、粘膜上皮细胞对MTX较为敏感。因此该药生殖毒性作用明显，对精子和卵子DNA都有损伤作用。而卵子生长周期是90天左右，故妊娠前3个月使用该药可能损伤卵子。在妊娠毒理研究中，可见胎儿甲氨蝶呤综合征。一般认为受孕后6～8周是关键阶段，母体摄入MTX剂量超过10mg/周，必然引起胎儿缺陷。药理认为母体在妊娠后4～9周摄入该药，可以相继诱发畸形。
异常表现如下：
1）生长发育：产前发育不良，IUGR，小头畸形。
2）颜面：严重的额骨、顶骨、颞骨或枕骨发育不良，囟门宽，“人”字形骨连结或冠状缝，额前头发向上卷曲，宽鼻梁，眶上嵴窄，突眼，小颌征，低位耳，上颌骨低下，内眦赘皮。
3）四肢：相对短小，尤其前壁（肢中部），马蹄内翻足，缺指（趾），并指（趾）。
4）其他偶发或可见：腭裂，神经管闭合缺陷，智力发育迟缓，髋脱位，耻骨和坐骨骨化延迟，肋骨畸形，拇指短，第五指单褶皱，心脏右移位，肌张力减退。
5）部分胎儿早期或出生后死亡，多数能存活1年以上，出生后多出现生长缺陷，而智力和运动表现正常。
此患者2015年12月用过一次MTX，末次月经为2016-3-15，排卵可能在2周后，刚过90天左右，时间上应该是安全的，但不能绝对。鉴于患者曾有不良妊娠史，MTX的影响可以暂不考虑，但平时生活中叶酸补充不知是否充分，这方面原因也要注意。
患者于2016-5-7超声见到卵黄囊，2016-5-16复查超声卵黄囊增长了4mm，但仍未见胎芽及胎心，从几次HCG值看，上升较好，建议观察一下。根据美国超声放射医师学会提出的妊娠失败新诊断标准所述，其中一条为“检查出有卵黄囊的孕囊 11 天后仍不见有心跳的胚胎”可诊断妊娠失败，“检查出有卵黄囊的孕囊7～10天后仍不见有心跳的胚胎”属可疑妊娠失败。不少超声医生看胎芽及胎心摸脑袋，我们的经验是HCG达到4万左右即可看到，2016-5-7看不到胎芽与时间稍早有关，目前血HCG 89202IU/L，应该可以看到了，建议复查超声。孕酮测值稍低，超声检查看孕囊形态，子宫张力高或存在腰酸腹痛症状时，可以服用地屈孕酮10天，并建议查血常规PLT水平及D-dimer，判断胚胎发育和妊娠维持情况。
席洁洁
西城妇幼
王教授，如果此患者是12月底用过MTX，此次妊娠卵子应是1月初或12月底开始成长的，是否有影响呢？遵照28日内“全或无”的理论，是否认定胚胎能自然生长发育的话，精子或卵子质量就是没受到影响的？
王若光 若光医学中心
如上所述，MTX对生长期细胞DNA干扰甲基化的损伤明显，这也是化疗药物的特点之一。如果正好卵泡发育生长时，不排除影响。所谓“全或无”理论，目前有些可能会造成误导，临床医生还是不能忽视药理学和毒理学的严谨性，单纯从临床概率角度下结论，可能导致错误。毒理、三致、生殖、胚胎、妊娠及哺乳期、婴幼儿用药安全一直是药物安全性研究的重点部分，如果临床医生用“全或无”理论粗而概之，对于甲氨蝶呤等细胞毒性类药物，还有利巴韦林等药物，均可能导致严重后果。损伤是一个机率问题，而患者的要求更高，期望值如果超过医生的论调，还是讲清可能存在的风险好。此患者用药时间点上是临界，风险不高，但无法确认完全没有潜在风险。饮食、药物和病原体是三大主要孕期严重影响妊娠和胚胎安全的因素。
另外，MTX可破坏接种的免疫反应，并可导致严重并发症，故MTX用药期间不得实行免疫接种。考虑到MTX可引起免疫抑制，对接种的反应需3～12个月才可恢复正常。因此，正规使用MTX的患者使用后至少3个月才可接受免疫接种。
李荔 中国中医科学院望：
王教授厉害！我这里正有她人一病例请教您：患者35周岁，因异位妊娠应用甲氨蝶呤79mg单次肌注治疗，2个月后发现宫内正常妊娠。现妊娠4个月，患者生育愿望强烈，但医从性并不好，所以唐氏筛查和NT未查，现在又担心甲氨蝶呤有影响。您说的很明确，甲氨蝶呤的致畸作用与剂量有关，我看它半衰期短，24小时经肾排泄90%，但大剂量时尚有在肾脏蓄积达数周，肝脏蓄积达数月。那具体到这个患者，妊娠前2个月用药，您建议下一步如何做产检呢？
王若光 若光医学中心
此患者单次注射后妊娠，能明确具体时间吗？妊娠受精时间？当时用药量大，虽然药物本身代谢，但药理效应持续久。MTX主要是叶酸拮抗，影响神经管和骨骼发育问题，主要是超声影像筛查和叶酸缺乏相关疾病筛查。所有影响DNA、RNA以及骨骼发育的药物，一般都是要求间隔3个月后妊娠。
钟宜 益阳妇幼：
王老师，一般用了甲氨蝶呤的患者多久可以做试管呢？生殖医生建议半年后，要这么长时间吗？
药品说明书说是3个月后可以正常妊娠，试管要求6个月应该是很保险的了。
王陆颖
湘雅三医院
钟宜
益阳妇幼
有些异位妊娠患者保留输卵管术中会用到甲氨蝶呤，术后要立即妊娠或是辅助生殖的，以后要慎重了。
昨日在文献上看到，如果甲氨蝶呤进入到腹腔内，发生蓄积的时间会更持久些。
李荔
中国中医科学院望