PNAS：由非编码RNA引起的与癌症相关的细胞衰老
日本癌症研究基金会(JFCR)的科学家们发现非编码RNA (ncRNA)来自于中心点周围的重复元素，可以在衰老和癌症期间引发炎症基因表达。通常，在年轻细胞中，这些元素被ccctc-结合因子(CTCF)沉默。然而，在衰老细胞中，由这些元素衍生的ncRNA直接破坏了CTCF的DNA结合。这种CTCF干扰增加了染色质的可及性，激活了炎症基因的转录，促进了衰老相关分泌表型(SASP)。
衰老是一种本质上不可逆的细胞周期阻滞状态，由多种应激源引起，即衰老、肥胖、放疗和化疗。衰老过程中体内积累的衰老细胞通过产生促炎蛋白与周围组织进行通讯，产生SASP，发挥多种生理和病理作用。在老年人中，炎性SASP因子促进许多与年龄相关的疾病，包括癌症。因此，阐明SASP的调控机制对于开发新的年龄相关性癌症的预防和治疗策略至关重要。
这一调控机制发布在本周的美国国家科学院院刊上。研究报道了在细胞衰老过程中，中心点周围的ncRNA通过小的细胞外囊泡(EVs)转移到周围细胞中，作为致瘤性SASP因子。
该文章的作者写道:“因为CTCF阻断了年轻细胞中中心点周围ncRNA的表达，细胞衰老过程中CTCF的下调会触发ncRNA和sasp相关的炎症基因表达的上调。在这项研究中，我们分析，中心点周围的ncRNA通过抑制CTCF引发染色体改变，以细胞自主和非细胞自主的方式导致saspas样炎症反应，从而可能导致衰老过程中肿瘤发生的风险。”
为了得到这些发现，JFCR的研究人员使用了新一代测序技术来分析全基因组染色质相互作用和基因表达。研究人员集中研究了一个名为人类卫星II (hSATII)的基因组区域，该区域包含着点间重复序列。这些在正常细胞中表现为表观遗传学沉默的区域，在衰老细胞中表现为明显的开放状态。
此外研究人员观察到非编码RNA (hSATII RNA)的表达在细胞衰老过程中显著上调。进一步分析发现，hSATII RNA通过CTCF功能受损，干扰部分SASP基因区域的染色质相互作用，上调SASP样炎症基因表达，这对维持基因组完整性至关重要。
“有趣的是，来自衰老细胞的小ev中hSATII RNA的含量比来自增殖细胞的小ev中要高，因此，我们的数据表明，来自衰老基质细胞的hSATII RNA通过小EVs转移到周围细胞，并在肿瘤微环境中作为一种类似saspas的炎症因子发挥作用。”
此外，研究人员发现，在原发结肠癌患者的手术标本的癌细胞中，hSATII RNA可被高度检测到。值得注意的是，在癌相关成纤维细胞中，hSATII rna阳性细胞的数量明显高于正常间质组织中的成纤维细胞。
JFCR的科学家总结道:“这些发现突出了hSATII RNA的新作用，它通过分泌类似sasp的炎症因子和小EVs，支持肿瘤以非细胞自主的方式发展。解这一分子机制可以促进未来针对年龄相关疾病的新型预防和治疗策略的发展。”
参考文献
Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer