肠道菌群与胰腺炎及胰腺癌关系的研究进展
肠道菌群在调节机体免疫、排斥病原菌、维护机体稳态和促进食物消化吸收等方面有着重要作用。胰腺在解剖学上通过胰管与胃肠道相连，并通过胆管与肝脏沟通。这种密切关系给肠道菌群影响胰腺提供了直接条件。研究证明肠道菌群的产物短链脂肪酸可以调节胰腺β细胞产生的抗菌肽。抗菌肽可增加TGF-β的合成，减少TNF-α的产生，进而将巨噬细胞从炎症表型转换到调节型，从而减轻胰腺局部炎症。另有研究发现，Orai1基因敲除可导致肠道菌群中促进炎症的细菌丰度显著增加，胰腺抗菌肽分泌减少，提示肠道菌群可能参与调节胰腺的生理功能。因肠道菌群紊乱而引起的消化系统疾病除了胃肠道疾病（炎症性肠病、肠易激综合征以及结直肠癌）外，还包括胰腺疾病，如急性胰腺炎（AP）、CP和胰腺癌。虽然有学者认为肠道菌群可能会通过血液循环或胰胆管等途径迁移到胰腺，影响胰腺微环境而致病，但是支持肠道菌群紊乱与AP、脑性瘫痪（CP）、胰腺癌等胰腺疾病之间因果关系的研究目前较少，且相关研究大多为动物实验。本文围绕肠道菌群与AP、CP和胰腺癌关系的研究进展做一综述。
一、肠道菌群与AP
AP是常见的消化系统疾病，其典型病理生理学特征是胰酶和其他水解酶异常激活损伤胰腺腺泡细胞，进一步释放炎症因子诱发局部及全身的炎症反应和微循环损伤。在AP发病初期，微循环损伤和血容量不足可造成肠黏膜缺血和再灌注损伤，导致肠道屏障功能破坏和肠道菌群易位，进而引起局部和全身炎症反应。Wu等发现59%的AP患者肠屏障功能被破坏。Li等的研究表明68.8%的AP患者血液中存在肠道菌群的DNA，说明细菌侵入了血液，可能进一步迁移到胰腺引起胰腺组织感染和坏死。Werge等发现细菌性胰腺组织感染坏死和器官功能衰竭患者的病死率比无菌性胰腺组织坏死的患者高两倍。此类患者肠道菌群组成主要以胃肠道的革兰阴性菌（肠杆菌科）为主。上述研究均说明AP患者肠道菌群的组成和结构发生了改变，并且导致AP患者的预后差。胰腺坏死和多器官功能衰竭的AP患者使用抗生素控制感染是临床治疗的共识，近年来抗生素的大量使用已使人体肠道金黄色葡萄球菌、肠球菌和念珠菌丰度大幅度增加，肠道菌群结构发生变化，耐药菌株增加，因此给治疗造成了困难。但部分学者发现感染性胰腺坏死患者的病死率很高，其肠道菌群对此并没有明显影响，认为肠道菌群与胰腺感染无关。
众多研究发现，AP严重程度与肠道菌群有关。重症胰腺炎动物模型存在小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth, SIBO）的现象。在大鼠坏死性胰腺炎模型中发现小肠细菌易位并且随之引起胰腺坏死。Fritz等发现，坏死性胰腺炎可以诱导远端回肠促炎细胞因子产生并减少抗菌肽（α-防御素和溶菌酶）的释放。这些抗菌肽有助于维持肠道微生物内稳态和肠屏障的正常功能。胰腺腺泡细胞也可以分泌抗菌肽。Orai1基因敲除小鼠胰腺腺泡细胞分泌的抗菌肽数量减少，导致小肠和结肠的细菌增生，引起肠道渗透性改变和细菌易位，进而诱发系统性炎症反应导致死亡。Zhu等将坏死性胰腺炎大鼠的肠道菌群移植到无菌鼠中，发现无菌鼠胰腺损伤加重，进一步说明肠道菌群在AP病程中起到重要作用。
目前已有研究证实，胰腺腺泡细胞Toll样受体和NOD样受体在胰腺炎的发病过程中起到了一定作用。小鼠通过腹腔注射雨蛙素，活化NOD1可引起炎症反应，进而促进胰腺炎发生，而NOD1敲除小鼠则不会引发胰腺炎。肠道菌群中的革兰阴性菌分泌的内毒素通过激活Toll样受体导致机体炎症反应，也有文献报道肠道菌群可以促进NOD1激活。肠道菌群是否可以通过激活Toll样受体以及NOD1进而影响AP的发生和发展，目前相关研究较少。
二、肠道菌群与CP
部分研究探索了肠道菌群与CP的关系，Bures等观察到CP患者发生了SIBO现象，CP患者出现的抗菌肽分泌减少、胃肠道动力下降、乳糜泻以及碳酸氢盐分泌减少都被认为是SIBO引起的。Ni Chonchubhair等认为SIBO会加重CP患者胰腺外分泌功能异常的症状，治疗SIBO可缓解病情。Capurso等发现CP患者发生SIBO的概率为36%。Jandhyala等收集了16例CP患者与10名健康对照者的粪便样本，发现CP组的肠道菌群丰度降低，拟杆菌/厚壁菌比值升高。CP组的普氏粪杆菌和布氏瘤胃球菌数量明显少于对照组。CP患者多数伴随血糖异常、血清内毒素升高且与血糖水平呈负相关。肠道革兰阴性菌是产生内毒素的主体，肠道菌群紊乱多伴随革兰阴性菌丰度增加。因此他们认为肠道菌群紊乱与CP引起的代谢异常有一定的相关性。目前关于CP与肠道菌群的报道较少，二者之间的关系需进一步研究。
三、肠道菌群与胰腺癌
众多研究证明，肠道菌群紊乱与甲状腺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症的发生、发展有关，尤其是对机体代谢产物的影响会进一步作用于癌旁细胞和免疫细胞，影响肿瘤的侵袭和转移，例如肠道中产生的短链脂肪酸可以协同肠道菌群影响免疫细胞的功能。脆弱拟杆菌被认为是结肠腺瘤和结肠癌的高危因素之一，因为其产生的内毒素会影响细胞信号通路转导、细胞黏附功能和炎症因子调控等促进肿瘤形成的因素。既往认为胰腺是无菌器官，但有研究发现胰腺中存在细菌，此类菌群是胰腺自身来源亦或肠道菌群易位而来目前尚未可知。Geller等研究了肿瘤微环境与微生物的关系，发现变形菌门在胰腺癌患者中是优势菌。Richard和Sokol研究发现胰腺癌患者的肠道真菌丰度改变，使用药物减少真菌丰度后减缓了胰腺癌的进展。Pushalkar等通过使用KPC等基因工程鼠进行胰腺癌原位模型构建，发现口服抗生素在一定程度上可以抑制胰腺癌的进展，而粪菌移植后的无菌鼠原位种植肿瘤的生长速度明显加快。Lehouritis等发现肿瘤内的细菌可以改变肿瘤细胞对化疗药物的代谢。另外在胰腺囊肿、导管内乳头状瘤中都发现了细菌的存在，但这些细菌对疾病的作用目前尚不清楚。CP也是胰腺癌发病风险之一，其病程越长，胰腺癌发病风险则越高。由于肠道微生物紊乱被认为是胰腺慢性炎症的潜在始动因素之一，所以也可能在CP进展为胰腺癌过程中起到一定作用。Riquelme等研究发现胰腺自身菌群失调影响胰腺癌患者生存期，胰腺标本中糖多孢菌、假黄单胞菌和链霉菌丰度高的患者术后生存期普遍长于5年，而丰度低的患者术后生存期仅1.6年。他们提出肠道菌群会影响胰腺菌群，二者之间存在交互关系，但并没有对二者联系的途径进一步阐述。
部分肠道疾病与口腔菌群存在相关性，口腔与肠道同属消化道，二者存在一定联系，由此可见口腔菌群也可以用来观测与肠道疾病的关系。部分学者对口腔菌群和胰腺癌展开了研究，Fan等发现胰腺癌患者口腔中牙龈卟啉菌含量比健康者显著升高，高牙龈卟啉菌的患者胰腺癌的发病风险比对照组高2倍，虽然部分小样本的研究并没有发现这样的趋势，但此结论在一定程度上为后续研究提供参考。牙龈卟啉菌增多是牙周疾病的病因之一，并且会导致系统性炎症反应。Farrell等发现口腔菌群在CP、胰腺癌患者和健康者之间存在差异。但疾病与口腔菌群之间的因果关系目前尚不清楚。
四、总结与展望
肠道菌群可以调节机体的炎症反应，影响组织器官多种生理功能，其组成和结构的改变会导致机体器官的功能失调及实质改变，进而致病。胰腺急慢性炎症、胰腺癌均与炎症反应及代谢异常密切相关，目前关于肠道菌群与胰腺疾病关系的研究正逐步开展。在胰腺疾病中，肠道菌群扮演着何种角色，产生何种影响及作用，需要更多的研究发现及证实，明确两者的关联，为肠道菌群在未来成为治疗胰腺疾病的靶点提供理论依据。
本文引证：金相任, 刘洋, 魏云巍, 闫伟. 肠道菌群与胰腺炎及胰腺癌关系的研究进展. 中华胰腺病杂志. 2021,21(3):228-230.
选自：胰腺病杂志