儿童常见非中枢神经系统肿瘤的质子治疗(三)：视网膜母细胞瘤、Wilms瘤以及正在进行的临床试验
原发部位放疗或术后放疗在肿瘤治疗中占有重要地位，但尽管光子放疗技术取得了大幅进展，但鉴于发育中的组织的高度放射敏感性增加了迟发毒性反应(尤其是小于3岁的患者)及第二恶性肿瘤的发生风险，儿童及青少年的放疗仍面临巨大挑战。
质子治疗具有独特的剂量学分布，并且能够更好保护正常组织；早期临床结果也证实了质子治疗相较于光子放疗的剂量学优势。2016年，全球专家在斯德哥尔摩达成儿童质子治疗共识，认为大多数需要接受光子放疗的儿童肿瘤适用于质子治疗。详情请见《全球首个儿童肿瘤质子治疗共识<斯德哥尔摩儿童质子治疗会议共识>要点》。目前，多数常见的儿童中枢神经系统(CNS)肿瘤被公认为质子治疗的适应证，包括颅底肿瘤及视网膜母细胞瘤等；但由于质子治疗的有效性依赖于肿瘤部位，霍奇金淋巴瘤、横纹肌肉瘤及尤文氏肉瘤等非CNS肿瘤的质子治疗尚存在争议。
日前，意大利巴里大学的研究人员回顾了儿童非CNS肿瘤质子治疗的剂量学及临床优势，讨论了目前面临的主要问题，并总结了正在开展的临床试验。前两期与大家分享了儿童肉瘤及霍奇金淋巴瘤的质子治疗，详情请见《儿童常见非中枢神经系统肿瘤的质子治疗(一)：肉瘤》、《儿童常见非中枢神经系统肿瘤的质子治疗(二)：霍奇金淋巴瘤》。本期为大家带来儿童视网膜母细胞瘤、Wilms瘤的质子治疗以及正在进行的儿童非CNS肿瘤质子治疗临床试验。原文发表于《Italian Journal of Pediatrics》杂志上。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。
视网膜母细胞瘤(RB)是儿童最常见的原发性眼部肿瘤，多发于4岁以下的儿童，患者通常携带生殖细胞RB1抑癌基因突变。患者可接受放疗，以避免眼球摘除术；但放疗的长期毒性反应包括结膜炎、角膜混浊、白内障、青光眼、玻璃体出血、视网膜病变、视神经病变以及眼眶发育不全。此外，尽管视网膜母细胞瘤属于放射敏感性肿瘤，但放疗可升高放射诱导性第二恶性肿瘤发生风险，尤其是携带遗传性RB基因突变的儿童。因此，放疗通常作为挽救性治疗方式，目前保留眼球的治疗方式还包括冷冻消融术、激光治疗以及化疗。
多种适形放疗技术(立体定向放疗、调强放疗、质子治疗)已经应用于视网膜母细胞瘤的治疗，以保护危及器官并减少放疗相关毒性反应。质子治疗是目前用于视网膜母细胞瘤的高度适形性外照射放疗选择。意大利皮埃蒙特东方大学针对框内视网膜母细胞瘤开展了研究，只有15%的眼眶骨组织接受了≥20 CGE的照射，对侧眼、脑组织及垂体未受到高剂量照射。质子治疗鉴于其剂量学优势，可潜在降低放射诱导性二恶性肿瘤发生风险并减少美容和功能性后遗症。MD安德森癌症中心的治疗计划研究显示，质子治疗相较于光子放疗具有更优的靶区覆盖率(临床中可转化为更低的肿瘤复发率)以及眼眶骨骼保护作用。
麻省总医院分析了早期或局部晚期视网膜母细胞瘤质子治疗的长期肿瘤控制率及毒性反应。中位随访时间为8年，无眼球摘除生存率为81.6%，无患者出现照射野内第二恶性肿瘤，无患者因视网膜母细胞瘤或肿瘤转移死亡。作者认为，尽管全球关于质子治疗第二恶性肿瘤发生情况的临床证据较少，应考虑将质子治疗用于早期视网膜母细胞瘤的治疗。但目前尚需要长期随访研究进一步证实质子治疗的安全性。
Wilms瘤也称肾母细胞瘤，是最常见的儿童肾脏肿瘤；当手术不能完全切除、疾病晚期或组织学分化较差时，放疗可改善患者局部控制率。
关于质子治疗肾母细胞瘤的研究很少。维也纳医科大学的研究指出，与常规放疗和IMRT (光子调强放疗)相比，接受质子治疗患者的肝肾平均剂量显著降低；扫描束质子治疗的第二恶性肿瘤发生风险低于IMRT和被动散射质子治疗(与次级中子产生有关)。
截至本综述撰稿时，正在进行的儿童患者肿瘤质子治疗临床试验(clinicaltrials.gov)中，共检索到15项非CNS恶性肿瘤的质子治疗临床试验：6项临床试验正在进行但未开始招募，5项处于招募状态，1项已完成，3项已终止。其中，淋巴瘤临床试验占总数的28%；横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、脊索瘤/软骨肉瘤各占18%；尤文氏肉瘤占9%；其他肉瘤占9%。
6项临床试验探讨了质子治疗的剂量学问题。这些前瞻性研究的主要目标是明确质子治疗有效性、毒性反应及治疗计划的更广泛的剂量学数据，以改进质子治疗计划和实施方案，优化儿童肿瘤患者的治疗方案。
综述指出，质子治疗的成本及较少的中心数量仍是获得大样本量临床证据的制约因素。为了克服这些困难，可建立综合的数据库或更广泛的肿瘤患者登记系统协助数据分析，以进一步明确质子治疗的临床优势。
由于预期生存期较长是儿童肿瘤治疗需要考虑的主要问题，充分分析放疗的迟发效应变得尤其重要。质子治疗相较于光子放疗具有剂量学优势，但我们仍需要与光子放疗比较的长期临床结果。正在进行以及未来开展的临床试验可帮助我们明确质子治疗在儿童常见非中枢神经系统肿瘤多学科治疗中的作用。(质子中国 编译报道)