2021年9月2日，百济神州宣布，美FDA批准百悦泽（泽布替尼）用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的成年患者。这是泽布替尼在FDA获得的第二项适应症。此前，2019年11月14日，美FDA已批准泽布替尼上市，用于治疗之前接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者。华氏巨球蛋白血症作为一种易被忽视的B淋巴细胞恶性病变，在男性中更为常见，中位年龄为60-70岁，被归类于惰性疾病，中位生存期为5年，目前认为仍不可治愈。MYD88和CXCR4特征性分子遗传学异常在WM患者中常见。华氏巨球蛋白血症的表观基因组学，对BTK抑制剂的反应较好。基于基因突变的治疗路径：初治或难治性华氏巨球蛋白血症患者，应根据基因突变表型及复发次数选择不同方案治疗。泽布替尼是BTK的小分子抑制剂。泽布替尼在BTK活性位点与半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK活性被抑制，从而减少恶性B细胞增殖，抑制肿瘤生长。BTK是B细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体通路的信号分子。在B细胞中，BTK信号可激活B细胞增殖、转运、趋化和粘附所必需的通路。靶点：BTK
厂家：百济神州
规格：80mg*64粒
美国首次获批：2019年11月
中国首次获批：2020年6月
适应症：套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（中国）、华氏巨球蛋白血症（中国）
推荐剂量：每次160mg，每日2次或每次320mg，每日1次，随餐或不随餐服用
是否医保：已入医保
医保价格：80mg*64：6336元
储存条件：保存于室温20°C至25°C
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此次批准是基于一项多中心、开放标签的III期临床试验ASPEN的结果，比较了泽布替尼和伊布替尼在MYD88 L265P突变的华氏巨球蛋白血症患者中的作用。该研究的队列1随机入组了201例携带MYD88突变的患者。研究的主要终点是独立审查委员会（IRC）在总体意向治疗（ITT）人群中评估的最佳的部分缓解率（VGPR）。另一项疗效观察指标是反应持续时间（DOR）。入组的患者人群特征包括：中位年龄为70岁，68%的患者为男性；2%的患者是亚裔，91%的患者是白人，7%的患者未知种族；93%的患者ECOG评分为0或1，1.7%的患者ECOG评分为2；共有82%的患者为复发/难治性疾病，其中85%既往接受过烷基化药物治疗，91%既往接受过抗CD20治疗；复发/难治性疾病患者既往治疗的中位数为1（范围：1-8）；共有91例（45%）患者具有国际预后评分系统（IPSS）高华氏巨球蛋白血症。试验结果显示，根据标准版的第六届华氏巨球蛋白血症国际工作组（IWWM-6）缓解标准（Owen et al 2013），泽布替尼治疗组（n=102） VS 伊布替尼治疗组（n=99）的最佳的部分缓解率（VGPR）为15.7% VS 7.1%；部分缓解（PR）为61.8% VS 70.7%，反应率（RR=CR+VGPR+PR）为77.5% VS 77.8%；在12个月时，94.4% VS 87.9%的患者反应仍在持续缓解中。根据修订版的IWWM-6缓解标准（Treon 2015），泽布替尼治疗组 VS 伊布替尼治疗组的VGPR为28.4% VS 19.2%；部分缓解（PR）为49% VS 58.6%，反应率（RR=CR+VGPR+PR）为77.5% VS 77.8%；在12个月时，94.4% VS 87.9%的患者反应仍在持续缓解中。
图注：泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的临床数据
泽布替尼治疗组最常见的所有等级不良反应包括：肌肉骨骼疼痛（45%）、上呼吸道感染（44%）、出血（42%）、疲劳（31%）、皮疹（29%）、腹泻（22%）、瘀斑（20%）、恶心（18%）、头痛（18%）、便秘（16%）、发热（16%）、咳嗽（16%）、高血压（14%）、头晕（13%）、肺炎（12%）、呕吐（12%）、周围水肿（12%）、尿路感染（11%）、皮肤瘙痒（11%）、急性痉挛性疼痛（10%）。最常见的3级或4级不良反应包括：呼吸困难（14%）、肌肉骨骼疼痛（9%）、高血压（9%）、肺炎（4%）、发热（4%）、出血（4%）、腹泻（3%）、疲劳（1%）、皮肤瘙痒（1%）、头痛（1%）、头晕（1%）。
图注：泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的不良反应
泽布替尼治疗组最常见的所有等级实验室异常数据包括：中性粒细胞减少（50%）、葡糖水平升高（45%）、血小板减少（35%）、肌酐增加（31%）、血钙降低（27%）、高钾（24%）、血红蛋白减少（20%）、低磷酸血症（20%）、尿酸盐升高（16%）、胆红素升高（12%）。最常见的3级或4级实验室异常数据包括：中性粒细胞减少（24%）、血小板减少（8%）、血红蛋白减少（7%）、尿酸盐升高（3.2%）、低磷酸血症（3.1%）、葡糖水平升高（2.3%）、血钙降低（2%）、高钾（2%）、胆红素升高（1%）、肌酐增加（1%）。
图注：泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的实验室异常数据
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