肠道菌群调节胆固醇，或影响心血管健康
胆固醇是脂类化合物的一种，对人体生长发育以及新陈代谢有重要作用，是合成肾上腺皮质激素、性激素、维生素D3、胆汁酸以及构成细胞膜的重要成分。血液中胆固醇浓度过高时会导致高胆固醇血症，对健康产生不利的影响。
现代研究已发现，动脉粥样硬化、静脉血栓形成与胆石症与高胆固醇血症有密切的相关性。因此，血清胆固醇水平是临床生化检查的一个重要指标。
人体中的胆固醇，主要部分来自于自身合成，另一部分来源于食物补充。两种来源的胆固醇都可以经过肠道进入血液中，因此减少肠道中的胆固醇是降低血清胆固醇水平的一种有效疗法，且已经过了临床验证。
例如经FDA批准的药物ezetimibe即是一种肠道胆固醇转运蛋白小分子抑制剂，通过有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血清胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
前期已有研究表明肠道菌群与血清胆固醇水平也存在一定的关联性，但其作用机理尚未阐明。
近期，来自麻省理工-哈佛大学博德研究所的团队于国际期刊Cell Host&Microbe上发表了一篇题目为“Cholesterol Metabolism by Uncultured Human Gut Bacteria Influences Host Cholesterol Level”的研究论文。
研究人员发现特定的肠道菌群可以产生一种胆固醇脱氢酶IsmA，参与肠道中胆固醇转化为粪甾醇的代谢活动，若个体的肠道菌群中携带有这个脱氢酶的合成基因，其粪便及血清胆固醇水平会显著降低。
这个研究结果表明了肠道菌群可能直接参与了胆固醇的代谢，在降低肠道和血清胆固醇浓度中起了重要的作用。
这也许就能解释为何有些人在饮食中摄入较多的胆固醇，却仍能维持较低的血清胆固醇水平，也预示着通过饮食、益生元、益生菌甚至菌群移植对肠道菌群干预，有望作为一种新的疗法，帮助调节体内胆固醇水平，改善人体心血管健康状况。
图注：IsmA参与胆固醇的代谢
为了鉴定出肠道菌群中能够将胆固醇转化为粪甾醇的基因，研究人员分析了3097名个体的肠道菌群宏基因组数据以及对应的代谢组数据，共装配出约600万个微生物基因，有625名个体的代谢组数据中存在粪甾醇。
再结合比较目前已知能产生粪甾醇的菌株基因组数据，以及粪甾醇可能的合成途径信息，最终锁定了一个胆固醇脱氢酶基因ismA。体外实验证明该基因编码的胆固醇脱氢酶IsmA参与了胆固醇代谢的第一步，能够将胆固醇氧化为胆甾酮。
比对结果显示人肠道菌群中可能包含有至少25种ismA的同源基因，但都来源于未分离培养的肠道微生物，且大部分属于梭菌属IV簇。在不同地区的微生物组数据集中都能发现ismA的存在，说明了这类细菌的存在非常普遍，不受地域影响。
图注：ismA主要来源于梭菌属IV簇，且在多个国家的肠道菌群研究队列中都有发现；
对ismA作用效果的分析结果更令人震惊，个体的肠道菌群中若包含有携带ismA的特定菌株，其粪便胆固醇含量要比未携带者低55%至75%。
血清总胆固醇的水平也平均降低了0.15mmol / L，这个效果比目前用于降低胆固醇疗法的重要靶点HMGCR（0.063mmol / L）与PCSK9 （0.05mmol / L）的作用都要显著。
图注：携带ismA的个体血清总胆固醇水平平均降低0.15mmol / L；
研究人员用上述巧妙的策略发现了ismA，但大部分结果还是基于已有大数据的荟萃分析。因为携带ismA基因的特定菌株尚未分离培养，因此实验部分的开展尚有一定的困难，研究人员目前已经在尝试分离相关的菌株。
尽管要将该成果实际应用于临床仍有很长的路要走，这项研究还是具有重要的意义，它为肠道菌群与胆固醇的相关性研究提供了一个方向，也可能为心血管疾病的预防或治疗带来新的方案。
参考资料：
【1】Kenny, Douglas J., et al. 'Cholesterol metabolism by uncultured human gut bacteria influences host cholesterol level.' Cell host & microbe 28.2 (2020): 245-257.
【2】Redinbo, Matthew R. 'The Microbiome Revolution Turns to Cholesterol.' Cell Host & Microbe 28.2 (2020): 154-156.
【3】Microbes might manage your cholesterol，https://www.sciencedaily.com/releases/2020/06/200617121511.htm
【4】Cholesterol-busting gut bacteria may affect people's cardiac health，https://medicalxpress.com/news/2020-06-cholesterol-busting-gut-bacteria-affect-people.html
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