刘天舒教授：食管鳞癌一线“双重奏”！两大免疫一线联合方案展现“食”力

*仅供医学专业人士阅读参考

纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗，都在ESCC一线治疗中被证实明确的生存获益！

在刚刚过去的2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，以纳武利尤单抗为基础，联合化疗或CTLA-4抑制剂伊匹木单抗，一线治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的CheckMate-648研究结果大放异彩，成为本届ASCO年会多个消化系肿瘤重要成果中，唯一延迟公布结果的重磅研究摘要（LBA）。该研究是目前食管鳞癌领域最大样本量的研究，首度证实了双免疫联合治疗对食管癌患者的明确生存获益。医学界肿瘤频道有幸邀请到该研究的中国主要研究者，复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任刘天舒教授，对该研究结果及临床意义进行解读。

专家简介

刘天舒 教授

复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任，主任医师，博士生导师

肿瘤教研室主任，肿瘤早期研究病房主任，伦理委员会委员

复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长

上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七届主任委员

上海市肿瘤化疗质量控制中心主任

CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员

CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委

中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委

上海市临床研究伦理委员会委员

中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委

中国老年学会肿瘤康复分会常委

获“第四届国之名医·优秀风范”、第三届“仁心医者·上海市杰出专科医师奖”、第三届“上海最美女医师”等荣誉称号

CheckMate-648研究以大样本量

评估两种免疫治疗方案的疗效

在2021年ASCO大会上，多项食管鳞癌一线免疫治疗研究公布了结果，包括CheckMate -648/ESCORT-1^st/KEYNOTE-590中国亚组。其中，唯独CheckMate -648是以最为重磅的LBA形式公布的。参与该研究的刘天舒教授介绍道，CheckMate -648之所以格外引人关注的原因首先在于研究设计：

“其一，CheckMate-648研究是目前全球ESCC免疫治疗领域样本量最大的临床研究；其二，CheckMate-648也是目前ESCC领域全球首个探讨双免疫治疗'O+Y’疗效的III期研究。在'去化疗’成为热门话题的当下，这也是食管鳞癌一线治疗领域首个无化疗方案的III期研究探索，因而受到格外的关注。”

CheckMate -648研究是一项III期、随机、开放标签的全球性临床研究，旨在评估以纳武利尤单抗（O药）为基础的两种免疫联合疗法，对比单独化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂）用于晚期或转移性ESCC一线治疗的疗效与安全性，研究纳入包括中国患者在内的共970名先前未经治疗，且不可手术的晚期或复发性/转移性ESCC患者。

入组患者按1：1：1比例分组，随机接受纳武利尤单抗240 mg（每2周一次）联合化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂，每4周一次）、纳武利尤单抗3mg/kg（每2周一次）+伊匹木单抗1 mg/kg（每6周一次），或者单用5-氟尿嘧啶+顺铂化疗，直至出现病情进展、不可耐受毒性、退出研究或研究终止。研究主要终点为肿瘤细胞PD-L1≥1%患者中，由盲态独立评审委员会（BIRC）评估的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS），次要终点为所有随机患者的OS和PFS，以及肿瘤细胞PD-L1≥1%患者和所有随机患者的治疗客观缓解率（ORR）。

CheckMate-648研究设计

同时“撞线”OS终点

全人群显著获益不受PD-L1表达限制

本次公布的研究数据显示，与单用化疗相比，纳武利尤单抗+化疗组（下文简称O+化疗组）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗组（下文简称O+Y组）不论患者PD-L1表达水平如何，均达到了显著OS获益。

▌ O+化疗组稳中进取，展现OS、ORR、DoR全方位获益，不受PD-L1表达影响

在所有随机患者中，O+化疗组的中位OS为13.2个月，化疗组为10.7个月（HR 0.74，99.1% CI：0.58-0.96， p=0.0021），获益具有统计显著性，也表明O+化疗的获益不受患者PD-L1表达水平限制。

O+化疗组全人群OS/ORR/DoR

ORR和缓解持续时间（DoR）分析则显示，O+化疗组在全人群中也表现出具有临床意义的ORR提高（47% vs 27%）和更长的中位DoR。OS数据亚组分析显示，O+化疗组在大多数预设亚组中，对比单纯化疗体现显著的生存获益。

▌ O+Y成为首个ESCC一线治疗中明确OS获益的双免疫联合疗法，开启“去化疗”征程

在所有随机患者中，O+Y组的中位OS为12.8个月，对比化疗组同样观察到显著获益（HR 0.78， 98.6% CI：0.62-0.98， p=0.0110），也表明O+Y的生存获益不受患者PD-L1表达水平限制。

O+Y组全人群OS/ORR/DoR

OS数据亚组分析显示，O+Y组在大多数预设亚组中，对比单纯化疗体现显著的生存获益。DoR分析的结果则更为令人惊喜，O+Y组的中位DoR显著延长，在全人群中达到11.1个月（化疗组为7.1个月），在三组中也居首位，提示双免疫治疗的“长尾效应”。

对于整体的疗效数据，刘天舒教授表示：

“加入免疫治疗药物后，两组患者对比单纯化疗都可以看到生存获益的显著提高，而且在全人群当中，OS数据都是不错的，这提示无论PD-L1表达的高低，免疫联合治疗和化疗比起来都有优势。更为难能可贵的是，O+Y这一组的明确疗效，标志着我们向ESCC'无化疗’这个梦寐以求的目标又迈进了一大步”。

免疫联合治疗安全性可靠

双免疫治疗安全性具相对优势

在全部随机患者中，O+化疗组、O+Y组和单用化疗组的3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率近似，分别为47%、32%和36%，O+Y组的发生率在三组中最低，甚至低于化疗组；PD-L1≥1%患者的安全性数据与全部随机患者相似，研究整体未发现O+化疗组或O+Y组新的安全性信号。

治疗相关不良反应（TRAEs）

研究还专门分析了可能为免疫源性的内分泌、胃肠道、肝、肺、肾和皮肤TRAEs，O+Y组和O+化疗组绝大多数TRAEs为1-2级、程度轻微，3-4级TRAEs的发生率≤6%。

潜在免疫源性TRAEs

刘天舒教授着重强调了免疫联合治疗，尤其是O+Y组在安全性上的相对优势：

“食管癌患者整体的身体状况较弱，治疗耐受性相对比较差，对化疗还是比较恐惧的，而双免疫组没有常规化疗药的毒副反应，在安全性上和患者生活质量上是有独特优势的。去化疗的免疫联合治疗，现在是晚期消化道肿瘤整体的研究热点，未来还需要做更多的探索，例如，对免疫相关的特有不良反应的发生还需要进行更加深入的研究。但无论如何，CheckMate-648的成功迈出了关键性的第一步。”

指南地位快速提升

免疫治疗为ESCC诊疗增砖添瓦

整体而言，CheckMate-648研究再度体现了免疫治疗对食管癌的重要价值，O+化疗和O+Y联合免疫治疗，都有望成为晚期或转移性ESCC的一线治疗新选择，在国内外指南中的推荐级别和临床应用地位也有望继续上升。

对此，刘天舒教授认为：

“食管癌的免疫微环境相对来说比较活跃，因此免疫治疗有机会取得很好的疗效。2021年就堪称是食管癌免疫治疗的'丰收年’：一方面，以CheckMate-648为代表的创新临床研究在全球不断取得突破；另一方面，国内的CSCO（中国临床肿瘤学会）也与时俱进，在4月的最新版食管癌诊疗指南中，首次将免疫治疗纳入食管癌一线治疗的推荐疗法。其中，基于先前的重要研究CheckMate-649的结果，以及其中纳入的相当数量的中国患者，2021年版CSCO指南已将纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶和奥沙利铂方案，用于CPS≥5的食管腺癌患者列为II级推荐（1A类证据）。现在国内的指南也越来越重视中国患者数据，考虑到CheckMate-648研究中同样纳入了数量可观的中国患者，日后也必将成为CSCO指南调整更新的重要参考。”

O药上消化道一线“全满贯”

免疫治疗开启上消化道肿瘤治疗新格局

在CheckMate-648研究之前，同样使用以纳武利尤单抗为基础治疗的“姊妹”研究CheckMate-649已取得了免疫治疗在晚期胃癌、胃食管结合部癌和食管腺癌领域的全球首个III期研究成功结果，因此加上本次CheckMate-648研究的成功，纳武利尤单抗的III期研究已经覆盖了所有部位和病理类型的晚期上消化道肿瘤。

此外，全球首个食管癌免疫辅助治疗III期研究CheckMate-577的成功，也为早期食管癌患者的术后辅助治疗提供了新选择，且这一方案今年已在美国获批成为首个食管癌术后辅助疗法。从胃癌到食管癌、腺癌到鳞癌、晚期一线到围手术期，CheckMate系列研究的在上消化道领域的全线推进，也让纳武利尤单抗及其联合方案为上消化道肿瘤的综合治疗贡献了重要力量。

作为参与了CheckMate-648/649这两项重要研究的专家，刘天舒教授总结道：

“从CheckMate-648/649研究的成功到CheckMate-577研究，堪称免疫疗法在肿瘤治疗中一步步前移，从晚期后线到晚期一线，再从晚期一线到围手术期的典范。在CheckMate-648/649研究已将免疫治疗的应用成功推进到晚期一线治疗的格局下，上消化道围手术期的探索更是成为了目前的研究热点。

以其中最具标志性和首创性的CheckMate-577为例，这是全球首个取得成功的食管癌术后辅助免疫治疗III期研究。结果显示，对于接受新辅助放化疗，序贯切除后达到R0的食管癌患者，术后免疫治疗可使中位无病生存期较安慰剂翻倍。在此之前，对于这部分患者的术后辅助治疗属于临床上的空白，并无明确的共识或指南推荐。CheckMate-577研究提供的临床证据很好地填补了这一空白，也得到了2021年CSCO指南的推荐，成为了首个被纳入该指南的食管癌围手术期免疫疗法。”

CheckMate-577研究设计

“以上这一系列成果也提示我们，当免疫治疗方案在后线，或者晚期患者的一线治疗当中得到更多证据以后，这些治疗方案就会再被往前推，评价在术后辅助治疗、乃至术前治疗中的价值，从而让免疫治疗能惠及更广大的患者。”

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