“人类表型组计划”，了解一下
本文来自微信公众号：果壳（ID：Guokr42），作者：麦芽杨，编辑：odette，原文标题：《普通人怎么参与几个亿的科学研究？去复旦大学实验室睡一觉、洗两次头》，题图来自：《机械姬》
简单说就是：上个月，我得到了一个价值十万块的两天一夜豪华……体检机会。
体检的主力地点是位于张江复旦国际创新中心的人类表型组研究院。
什么是表型呢？就是生命体的各种特征，包括肉眼看得见的和肉眼看不见的，比如你有没有耳垂、是单眼皮还是双眼皮、耵聍（俗称“耳屎”）是干性还是油性、喝酒是不是很容易脸红，以及你跑得快不快、握力有多大，常见的血压、血脂、胆固醇，不常见的静息代谢和皮肤表面菌群……这些都属于“表型”，是你的基因和环境共同作用的结果。
20年前，少女组合TWINS的《明爱暗恋补习社》有句歌词“他的舞跳得有多好，会计科可会预计到”——现在想来，这个属于“宏观表型”中的“功能表型”，不必问会计科，要来问计量生物学啦。丨giphy.com
体检的豪华之处在于：会检查2万个指标，或者说，测量2万个表型。
好吧，体检的真名叫“自然人群队列健康表型研究”。换句话说……我就是去做被研究的志愿者。
2万个体检指标是怎么确定下的呢？
“我们找了上百个医生，问他们三个问题：你现在治疗和研究疾病经常测的指标有哪些？清单给我；现在临床中没有经费看但你确实很想看的指标有哪些？清单给我；现在的技术还不能测但你希望能测的有哪些？清单给我。”
复旦大学常务副校长、人类表型组研究院院长金力院士介绍，“每一个指标就是一个表型，将它们标准化，也就是建立起它的定义标准和数据标准，在这基础上，再建立起测量标准。”
金力院士为果壳介绍表型组计划
那可太好了！毕竟，我，一名普通人类，还是对了解自己的兴趣更浓。
我问：“这么好的机会，想来参与的志愿者肯定很多吧？”
金院士没有直接回答，只是带着一种科学家的客观与诚恳，说：
“志愿者还是挺辛苦的，比方说，要洗两次头，挺折腾……但是没办法，目前还是得洗头。”
满头问号从收到体检通知时就开始了。
比起常规体检的“早起不能吃饭喝水”，豪华体检的要求好像更复杂：饭可以吃，但咖啡不能喝；体检前24小时内尽量不使用化妆品和清洗用品，包括洗发水、肥皂都不能用（只能用清水洗脸）；检测当天，额头、前臂、头皮和后背都不要接触水，不要用护肤品。
总结了下：不喝咖啡+不洗头不洗脸。
所以，体检开始那天早上，我油油地出发，困困地到了目的地，抬头就看到墙上的一句话：
“测一切之可测，并使不可测为可测。”
这句话来自伽利略，金力很喜欢引用。那些宏伟的愿景，还是要以“精密测量”来的数据为基础。
在人类表型组计划测量室，发现自己都不了解的自己
签好知情同意书，和同一批的另外两位志愿者一起听工作人员介绍了接下来的事宜，量了身高体重和血压以及头围——没想到豪华体检就这样平平无奇开始了。
“为什么额头甚至后背不能沾水”的答案很快在“皮肤表型检测室”揭晓了。
检测室是恒温恒湿的密闭房间。工作人员分别在我的额头、脸部等处擦拭了几下，拭取了皮肤表面的菌群，就先放我去洗脸了。好消息是，这次可以用洗面奶，洗完用纸巾擦干。
回来继续检测。其中一项是测“皮肤表面纹理”，工作人员拿着内有各种光源的专业探头在皮肤上扫描确定的位置，视频信号先在测试系统中进行处理，之后把数据输入计算机，通过分析软件得到一些皮肤表面状况的参数。
看到这样一张扫描结果，感觉是一个并不想认识的自己（并默默握紧了要努力护肤的拳头）——
除了表面纹理，测量的皮肤表型还包括皮肤表面肤色、弹性、透明度，以及……厚度。
最有趣的“最小红斑量测试”我没有体验到。据说会用日光模拟仪照射，看看最少能用多少剂量把这块皮肤晒红。这项测试需要志愿者的皮肤色度处在一个数值范围内，换句话说，如果太黑或太白，工作人员就不给你测了：太白担心被晒伤，而太黑……晒黑了也区分不出来吧。
研究这些皮肤的表型有什么用？用处可多了。
举个小例子，对普通人来说，如果更了解自己对紫外线的敏感程度，未来就可以更精准地防晒，或者选择更适合自己的SPF值的防晒霜。
再比如，“指纹”也属于比较经典的皮肤表型，而且是遗传度相对高的人类表型，如果你的指纹中“斗型”比较多，那么你的后代大概率也是如此。在过往的一些研究中，已经陆续发现了“斗型”指纹和基因、和其他表型的一些关联：比如亚洲人的指纹中，就是斗型比较多、箕型比较少；另外如果你的食指是斗型，中指和无名指也更容易是斗型；而这三根手指背后关联的基因，和肢体发育有密切的联系，同时基于“一因多效”，也会和其他与健康有关的表型相关联，比如，斗型指纹比较多的人，大概率手指也会更长（特别是小指）。
每个表型检测项目背后，都有一个专家委员会对测量技术和后续研究进行把关。
“皮肤表型检测”背后的负责人是中科院上海营养与健康研究所的汪思佳教授，他的主要研究对象是人类的外貌特征背后的分子机制和健康影响。除了皮肤表型检测，另外两项与外貌有关的测量也与他有关：人体外观表型和体成分高分辨数字化成像。
人体外观表型测量用的是人体三维扫描仪，可以快速精确采集面部和全身的关键尺寸数据。如果说来做表型测量是想更了解自己，那这个人体三维扫描简直可以帮你发现“自己都不了解的自己”。比方说，我们日常会量身高、量腰围，会说某某是“九头身”的黄金比例，但在这个仪器下，会细分到头高度（头顶到下颏的距离）、身体高度（头顶到地面垂直距离）、颈到臀距离、臀到地面垂直距离、脖子到膝盖距离……据说之前有人测完就表示：哎呦，我平时拍照，上半身和腿都是三七开的，怎么到这里变成五五开啦。
不好意思，没图。瞄到结果后，我满脑子都是：护肤不急，减肥要抓紧了。
DXA的全称是“双能X线吸收法测定”（Dual-emission X-ray Absorptiometry），有些医院里也有这种设备。你全身上下各部位的骨密度、每一寸肌肉和脂肪的分布……都无法逃脱DXA的检阅。
我的理解是，三维可以直观反映自己有多胖，而DXA就是来详细地透视分析“看你都胖成啥样了”。别哭了，赶紧健身吧。
这个不是我，是模拟测试的工作人员，看DXA分析的体成分比我健康。丨复旦大学人类表型组研究院供图
触发“两次洗头”彩蛋
“要洗两次头”这句话在我脑子里挥之不去。所以，在后续的环节中，每当工作人员说出一次“洗头”，都像触发了一个彩蛋。
第一次洗头出现在脑电检测之后。
做脑电检测时，需要戴着电极帽在电脑前待上15分钟，测量人在静息状态下的自发性神经活动，期间脑电信号会实时出现在面前的电脑屏幕上。
这个不是我，还是模拟的工作人员。丨复旦大学人类表型组研究院供图
工作人员为我连好了电极就留我独自待在电脑前了，出去之前特意叮嘱：不要睁眼。
所以我就忍不住睁眼偷看了一下，甚至还想了一连串“要是可以偷拍下屏幕就好了……不太好，算了……嗯，有点遗憾……”，结果发现每一个闪念带来的波动都无所遁形（也包括偶尔眨眼引起的生物电）。奇妙。
但研究者不太欣赏这种“奇妙”，因为这些没见过世面的行为所产生的波动，属于“无效数据”。大概是为了防范我这种不听话的志愿者和即使听话也难免开小差产生的脑电波动，他们需要采集15分钟的静息脑电，以便从中选取出足够的有效数据。
做完脑电，“第一次洗头”出现了！
洗掉刚才涂在头发里的导电糊，已经接近晚饭时间。吃饭休息后，正好以干净的头发迎来晚上的“睡眠监测”——这个流程统筹实在合理。
后来才知道，在普通志愿者来体验之前，工作人员已先反复测试多遍，调整了各项流程的衔接，甚至删掉了一些可能影响后续测量或者引起志愿者不适的检测项目。
在细节方面，他们也会考虑志愿者的感受，比如休息多久再参与下一项测量，就连灯光设计也是由智能光健康专家选取了最佳参数，希望让志愿者们更舒适地参与测量。
晚上睡在这里——
就像魔术师身上没有一件多余的道具，睡眠监测室里也没有一根多余的电线。每根电线另一端的电极都会用胶布固定在身上，数了数，脸上贴了9块胶布，鼻孔旁边戳着两根插头，右手手指夹着血氧仪，头发里粘着电极，再罩上一个网一样的头帽……
工作人员温馨提示：床的对面墙上有摄像头，会在22点打开，直到第二天6点；中间有任何问题，都可以按铃呼叫我们。
怎么讲，感觉享受到了真人秀和ICU的双重待遇。
第二天早上，第二次洗头出现！
图丨giphy.com
这次洗得稍微麻烦些，因为头发里的导电膏比脑电测量的导电糊更粘。
洗漱好，出发去医院抽了3管血。据说其中一部分会被用来做分子表型检测，另一部分则会妥善保存，待到有更新的检测技术出现，可以继续检测新的指标。
也有一些相对轻松的环节。
比如认知功能测量，长这样——
复旦大学人类表型组研究院供图
比如嗅觉测量，工作人员会逐个拧开40根嗅棒，让你选出对应的气味，选项包括：酸奶、核桃、蜂蜜、榨菜、爆米花……（饿了）
比如听力测量，会一路进展到“分辨频率相差0.1hz的音调孰高孰低”……最后一个我没听出来，公布了正确答案也还是没听出来，工作人员安慰我，已经很不错了。
……说好的体检，做出了一种闯关游戏的感觉。（注意：肺功能测量室附近会有一位脱口秀表演潜质的工作人员随机掉落~）
用光学相干断层扫描技术测量眼部。可以检测眼底有无病变。人的眼睛里藏着一颗星球和如此皴裂的地貌！
需要花点耐心的是期间需要在平板电脑上做很多问卷，包括抑郁、焦虑、睡眠、运动习惯、膳食习惯、微生物相关……
后来才明白，原来每一个问题都是精心设计的。
比方说，“膳食习惯”问卷中，你回答的每一项“牛肉”“鱼虾”“米饭”，最终会根据中国营养学会发布的《食物营养成分表》，经过一套计算系统，变成数据里的淀粉、蛋白质、饱和或不饱和脂肪酸等等。
总结一下：睡了一觉，洗了两次头，困困地在各种高科技设备室间穿梭，填写了若干问卷，吃了四顿饭并留下若干生物样本……体检愉快结束了。
得到了一张证书——以后就可以说：我也是参与过国际大科学计划的人啦！
最后，工作组还留了一个问题：对本次体检有没有什么不满意？
想了想，还是有的。
记得“微生物相关”问卷中有一个问题：你家宠物种类是？
我答：猫。
十分期待这个回答能触发一句：几只？——然而并没有。
略遗憾，没能在一项大型科学研究中留下浓墨重彩的一笔：养猫，两只。
那么问题来了，为啥科学家要请我来做这么一个如此高成本的体检呢？是他们钱太多花不出去吗？当然不是。
是为了一个叫做“人类表型组计划”的国际大科学计划。这项体检属于计划（一期）中最核心的任务“上海核心队列”，全称是“上海自然人群健康表型队列”。
根据规划，研究团队希望下一阶段在全国精确测量1万个个体，每个人测5万个指标；远期能在全球五大洲进行代表性人群中测量，每个洲选取1万人进行每人10万个指标的全景表型测量。
而眼下，他们首先要达成一个“小目标”：作为示范，先在上海精确测量1000个个体，每个人测量2万个指标，绘制出首张“中国自然人群全表型组参比图谱”。
这个计划有多大呢？
作为一项由中国科学家率先发起的大科学计划，目前已有来自19个国家的23家科研机构加入到这项计划的国际协作组（IHPC）中。
在国内，这一研究计划也汇集了各个子领域、子方向上最强的研究团队，鼓励和促进多机构、跨学科的交叉协同与融合创新。2018年，中国人类表型组研究协作组（HPCC）正式成立，截止目前，协作组已有77名委员，其中有26位院士，联合了国内33家高校科研院所、22家三甲医院和5家国内知名企业。
这项科学计划最终希望做成什么样子呢？
金力的回答是：希望通过对更多人进行跨尺度、多维度、全周期（理想是对同一组人从出生到死亡定期测量同样多的表型）测量，收集到海量的人类表型组大数据，从中发现“基因-表型-环境”和“宏观表型-微观表型”的关联网络和相互作用的规律。
简单说：希望发现关系，研究机制，破解人类健康的密码。
事实上，对于破解人类健康密码，生命科学研究者们从未停止探索。最初人类基因组计划的提出，也是为了最终找到疾病的致病基因。大概20年前，研究者开始意识到：基因无法解释所有问题。
2003年，已有科学家提出“未来研究范式将从共享基因转为共享表型”。
12年后，在把设想变为现实的进程中，中国科学家率先走出了一步。
2015年5月，金力等科学家倡议发起并组织召开了“国际人类表型组研究”香山科学会议，会上，中外科学家共同提议发起国际人类表型组计划。2018年3月，上海市首批市级科技重大专项“国际人类表型组计划（一期）”正式启动，旨在首次建立国际领先的人类表型组学研究平台，为实质性推进人类表型组大科学计划打好基础。
“某种意义上，表型组学是基因组学的延伸。”对于预期中的阶段成果，金力喜欢用GPS做比喻：如果说人类基因组计划让科学家手里有了探索生命奥秘的指南针，那么人类表型组计划将打造未来遨游生命科学世界的全球卫星定位系统。
“原来的科研是什么呢？一个科学家，对某个分子感兴趣，随后再看这个分子跟哪些分子有关系，然后可能跟哪些疾病有关系，慢慢寻找，需要花很长时间——现在，我们希望，把能看到、能测量到的东西和它们之间的关系一下子端到你面前。你可以把这些关系看成地图或导航图，表型组研究无非是希望找到各种表型之间的关系以及形成这种关联的机制——有了导航图，你站在任何地方，比如说，某些疾病可能跟哪些表型指标有关系，就可以根据导航图进一步追本溯源、寻找疾病的根源。”
2万个表型，互相建立起关联，即使是最少的“两两关联”，也将产生4亿个关系链。筛掉了弱相关和假阳性的杂音，当数十万个关联浮出水面，已经足以令研究者兴奋了。
金力说：“我们看了都一脸懵圈——因为根据我的知识，很多东西压根就串不到一起去，这足以引发许多新的研究课题乃至研究方向。”
科学家关心“研究范式的改变”，那么，普通人可以从这项科学计划中期待些什么呢？
答案或许就在科学家的“一脸懵圈”里。
预想中，那些新发现的机制有很多出口，比如开发新的诊断仪器和诊断试剂、利用新发现的靶点研发新药，或者根据表型组研究的提示做好个性化精准健康管理（当然也包括精准护肤）。
“实际上，我们现在就是在做两件事情：第一件，我们要拿出这张图；第二，我们先根据这张图里的东西，应用到某些疾病的精准防治，能验证这张图是有用的。”金力说。
目前，基于其中400人的检测结果，国际人类表型组计划已经有了一个图谱雏形，像一张密密麻麻的星云图。
金力院士说，要对主要关联网络加以科学筛查、初步验证并请专家论证之后，才会向科学界和社会发布正式发布这张人类表型组导航图。丨pixabay
图谱最终的样子，还要等核心队列的志愿者参加完检测才能基本定型，目前仍有源源不断的数据更新进来。
我呢，也只是隐隐约约记住了几个关键词，比如“多吃哪一类食物，唇色会更红”，比如“少吃哪一类食物，脸色更白皙透亮”。
*感谢复旦大学常务副校长、人类表型组研究院院长金力教授，复旦大学人类表型组研究院表型测试平台主任罗竞春教授，复旦大学人类表型组研究院青年研究员、“上海核心队列”负责人郑琰，中科院上海营养与健康研究所汪思佳教授，复旦大学人类表型组研究院副院长陶韡烁、复旦大学人类表型组研究院宣传事务专员顾颂恩对本文的帮助。
本文来自微信公众号：果壳（ID：Guokr42），作者：麦芽杨