翻译：詹丹婷 审核：王凌伟
深圳市人民医院
（南方科技大学附属第一医院）
深圳呼吸疾病研究所
深圳市医防融合呼吸项目组
深圳市呼吸系统重大疾病防治中心
弥漫性肺囊性肺疾病(DCLD)是一组起源混杂的疾病。大多数DCLD比较罕见，尽管有些常见的疾病的影像学表现类似DCLD，如肺气肿和支气管扩张,其主要病因包括淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)、淀粉样变性、轻链沉积病、干燥综合征和原发性或转移性肿瘤。临床上有助于鉴别DCLD包括：性别和年龄、症状和体征、肺外表现、吸烟和家族史。DCLD的相关检查包括高分辨率CT、生化和组织病理学检查、基因检测、肺功能、气管镜和胸腔镜检查。大多数DCLD可以根据该文提出的诊断流程获得诊断。肺囊性病变的定义是肺实质内形成的薄壁(通常< 2mm)圆形空腔[1]，弥漫性是指肺囊性病变在双肺、多个肺叶分布，数量至少2个，但通常不少于10个[2]。肺囊性病变需要与肺大疱、肺气肿、支气管扩张、空洞和蜂窝样改变相鉴别[3]。DCLD的病因众多，根据疾病特征分为8大类，如表1。
DCLD是基于胸部HRCT或CT的表现的一组肺部疾病的描述术语。患者可能有呼吸困难、气胸、咳嗽或咯血等症状，也可能没有症状，气胸常常是最早的表现。详细的病史和体格检查是建立DCLD诊断的必要条件，肺外表现特别是皮肤和肾脏表现以及具有特征性的影像学均能提供重要的诊断线索。家族史可能提示有遗传性疾病。
LAM是DCLD的主要病因，多见于成年女性，在诊断男性LAM时应非常谨慎[2]。男性患者诊断为LAM，应严格符合临床和病理诊断标准。LAM可能是散发性或与遗传相关的结节性硬化症（TSC）有关[2]，对于有TSC的18岁女性患者，建议进行LAM相关筛查。其他病因的DCLD，未发现与性别明显相关。LAM、PLCH和BHD综合征多在30 ~ 40岁被诊断，LAM也可见于绝经后妇女，以气胸为表现；不吸烟的年轻女性气胸患者中，约有1/20诊断为LAM[8]。成年女性中散发性LAM患病率仅为1/400000[2]。
患者可以由无明显症状逐渐发展为呼吸困难，呼吸困难是LAM最常见的症状；BHD综合征患者，即使双肺广泛布满囊性病变，呼吸困难也可能较轻微。对于发生气胸且为年轻和不吸烟的女性患者，推荐胸部HRCT筛查LAM[8]。气胸在LAM中最常见（>50%），其次是BHD综合征（~ 32%），PLCH约16%，在LIP和淀粉样变性中不常见[4,7,9,10]。大约20% LAM患者存在乳糜胸[7]，乳糜胸是LAM高度特异性的表现，DCLD女性患者合并乳糜胸高度提示为LAM，如果患者有LAM的临床表现和影像学证据，其乳糜胸是LAM诊断标准之一，则不需要病理证据[2]。当乳糜胸和气胸同时发生时，应高度怀疑LAM（图1）。在PLCH或BHD综合征中未见乳糜胸表现。其他肺部症状包括咳嗽，通常是干咳；咯血常见于LAM，通常少量，多在运动时发生。
图1 LAM，气胸（A 箭头），乳糜胸（B和C *），弥漫性薄壁肺囊肿（C）
在寻找DCLD的病因时，肺外表现（皮肤和肾脏）尤为重要。LAM被认为是一种低级别转移性肿瘤[11]，属于全身性疾病，会影响淋巴管和多个器官，导致未成熟的平滑肌样细胞（LAM 细胞）的增殖和转移（图2）。肾血管平滑肌脂肪瘤（AMLs）（图3）和淋巴结转移多见于散发性或TSC相关的LAM。LAM的初步评估应包括腹部和骨盆的CT或MRI或超声。AMLs在散发性和TSC相关的LAM病例中分别占29.1%和88.2%[7]。肾血管平滑肌脂肪瘤由血管、平滑肌样细胞和脂肪组织组成，在HRCT上可表现为不同的密度，目前的共识认为AMLs是诊断LAM强有力的支持性证据[2]。BHD综合征很少见AML，但合并了肾癌的风险增加，包括嫌色细胞腺瘤、嗜酸细胞腺瘤和透明细胞/乳头状/混合型癌[12]。
图2 LAM，肺组织苏木精-伊红染色：薄壁囊肿及平滑肌样细胞簇。
图3 TSC患者中的AMLs，多个AMLs位于左肾和肿大的右肾（*）
TSC的患者皮疹表现为面部血管纤维瘤、色素脱失斑、鲨革斑、指（趾）甲纤维瘤（图4）[13]，上述皮疹表现均被列为TSC的主要诊断标准。BHD综合征患者最常见的皮疹表现为纤维毛囊瘤、毛盘瘤，多发生在面部和颈部。与美国和欧洲报道的白种人相比，中国和日本BHD综合征患者的皮肤和肾脏的病变并不常见[14-16]。TSC是一种多器官累及的遗传性疾病，其他主要表现包括癫痫、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和视网膜错构瘤。结缔组织疾病也可导致DCLD，原发性干燥综合征最常见。如果诊断为干燥综合征，建议进一步评估其病理基础，其相关DCLD有几种不同的病理类型，包括淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）、非特异性间质性肺炎、轻链沉积病、淀粉样变性、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、滤泡性细支气管炎，许多类型诊断需要病理证据（图5）。PLCH可局限于肺部或全身性疾病。肺外症状包括尿崩症和骨质病变。DCLD部分疾病有特殊的肺部及肺外症状，可就此提供蛛丝马迹，以达到明确的诊断（表3）。
图4 结节性硬化症皮肤表现，面部血管纤维瘤（A）、鲨革斑（B）、色素脱失斑（C）、指（趾）甲纤维瘤（D）
图5 干燥综合征患者合并轻链沉积病，肺弥漫性囊性病变（A），囊性扩张的细支气管和嗜酸性的轻链物质的苏木精-伊红染色（B）
在DCLD中，吸烟与PLCH强相关，如果一个病人诊断PLCH，没有吸烟史，则需要考虑被动吸烟可能。PLCH分为局限型（肺）和全身型，后者与吸烟关系不大。吸烟不是LAM和BHD综合征的危险因素。
散发性LAM不是遗传性疾病，TSC和BHD综合征是遗传性疾病。家族史需要详细询问及观察，包括气胸、肺囊肿、呼吸系统疾病、TSC。当患者不符合LAM诊断时，气胸家族史则高度提示BHD综合征，其他相关的遗传性疾病还有马凡综合征（图6）。表4列出DCLD中遗传性疾病，这些疾病需要检测遗传基因。
图6一名57岁男性马凡综合征患者，HRCT表现为弥漫性肺囊肿、细支气管扩张、磨玻璃影和结节。
图7 肺朗格汉斯细胞组织细胞增多症（PLCH）。28岁男性，吸烟史，诊断PLCH。HRCT可见弥漫的薄壁肺囊肿、微结节和磨玻璃影（A）。多个肺囊肿，部分肺泡上皮细胞排列--苏木精-伊红染色（B）。聚集的朗格汉斯细胞（B、C）。CD1a阳性的朗格汉斯细胞（C）。
图8 一名55岁男性，4次气胸史，基因检测诊断为BHD综合征。患者有25年吸烟史，母亲有肺大疱，四个兄弟姐妹中有三个都有气胸病史。
图9 一名32岁的女性，CT可见肺弥漫性囊性病变。通过喉咽部活检诊断淀粉样变性。
图10 尿路上皮细胞癌转移至肺部表现为肺囊肿。一名51岁男子有泌尿道上皮细胞癌史伴多发肺囊肿（A），肺组织（苏木精-伊红染色）证实为转移性泌尿道上皮细胞癌（B）。
图11 经气管镜肺活检明确LAM诊断，HRCT可见多发肺囊性病变（A，箭头）。LAM肺组织活检：平滑肌样细胞增殖（B）、平滑肌肌动蛋白（SMA）（C）、HMB45（D）、雌激素受体（E）和孕酮受体（F）阳性。
当怀疑LAM时，血管内皮生长因子-D（VEGF-D）是诊断LAM具有敏感性和特异性的指标。VEGF-D水平与疾病严重程度、淋巴管病变程度、西罗莫司治疗反应相关[27,28,30-32]。不考虑LAM的患者，完善抗核抗体，包括抗SSA和抗SSB来筛查SS。完善血液和尿液的轻链免疫球蛋白来筛查淀粉样变性和轻链沉积病。
建议检查TSC1/TSC2和FLCN基因是否存在突变，分别用于诊断TSC和BHD综合征。其他罕见的遗传疾病及其相关基因见表4。全外显子测序也应用于未知原因的DCLD的诊断。
肺功能检查用于评估疾病的严重程度而非诊断。对于LAM患者，常见有阻塞性或混合性肺通气功能障碍，大约1/3的LAM患者的肺功能正常[7]。
气管镜是一种相对无创的获取肺组织的方法。经气管镜肺活检（TBLB）可用于诊断弥漫性实质性肺疾病，但不常用于DCLD。TBLB对LAM的确诊率较高（~60%）[46]，诊断PLCH的成功率约为15 ~ 40%[24]。一般来说，VEGF-D检测可以使大多数LAM患者不需要病理诊断就能确诊，然而，组织活检和组织病理结果将有助于识别潜在的分子标记物，并在未来开展针对性治疗。支气管肺泡灌洗液细胞学检查可能有助于诊断PLCH和LAM，如果支气管肺泡灌洗液中CD1a阳性细胞>3%，则高度提示PLCH。据报道，支气管肺泡灌洗液中也可发现LAM细胞[47]。建议将胸腔镜手术（VATS）作为诊断DCLD的金标准，特别是对于表现不典型或原因不明的DCLD患者。VATS的优点是可以获取足够的组织进行诊断，但仍部分患者在VATS后仍未确诊。
图12
