声称“100%有效”的Sorrento和上热搜的中国团队，新冠肺炎抗体药物异军突起
近一段时间，几项有关新冠病毒抗体药物的研究，接连引发社会关注。先是华人创办的创新药企Sorrento Therapeutics宣布自己找到了一种能够阻断新冠病毒与细胞结合的抗体，并且在实验室中被证明100%有效；紧接着复宏汉霖、三优生物和之江生物达成合作，共同研发针对新冠病毒的全人源抗体药物；然后就在昨天5月18日，“中国团队发现可阻断新冠感染抗体”登上百度热搜第一。
虽然国内新冠疫情已经只剩下偶发病例，但是全球局势仍不容乐观。全球每天仍有近10万人的新发患者，全球累计患者人数仍呈直线上升。超过250万的新冠肺炎现存患者正迫切的期待着一款特效药物的诞生。
抗体药物能否最终成为新冠肺炎的“终结者”？近些天公布的产品中是否已经有期待中的特效药诞生？动脉网进行了梳理。
Sorrento的突然入局
突然爆出消息的Sorrento，着实吸引了一次眼球。
Sorrento称自己从数十亿种抗体中筛选出了十几种能够阻断新冠病毒S蛋白和ACE2之间相互作用的抗体，并对这些抗体进行了体外试验。
其中STI-1499在低浓度情况下就可以完全中和病毒的感染性，从一众抗体中脱颖而出。Sorrento接下来会将STI-1499以独立疗法开发，同时以其为第一抗体，研发一种抗体鸡尾酒疗法，用于新冠肺炎的治疗。
Sorrento发布的这一利好消息，成功拉动了自己的股价上涨。5月15日开盘便一扫数月的阴霾，从前一日的2.62美元涨至4.41美元，随后股价持续升温，最高股价触到9美元，到收盘价格停留在6.76美元，较前一日上涨158%。
Sorrento成立于2006年，华人季红俊博士是其创始人之一，在公司创立时任首席科学家。另一位创始人Antonius Schuh则出任公司的董事长兼CEO。2011年，Antonius Schuh选择了离开Sorrento，作为创始人之一的季红俊便接替了其职位，成为了公司的首席执行官。
在创办Sorrento之前，季红俊已经在初创医药企业之间辗转多年。毕业于海复旦大学生物化学专业的季红俊，在1980年代来到美国明尼苏达大学攻读动物生理学博士。之后季红俊就开始了自己的生物制药生涯。其共同创立的Stratagene Corporation在2001年被安捷伦收购。
在创办Sorrento之前，季红俊还先后在CombiMatrix和BioVintage担任副总裁和总裁，但都没能长久。最终季红俊还是回到了创业路上。这一次创业到如今，他已经坚持了14年。
Sorrento的关键技术，在于季红俊发明的G-MAB抗体文库。
根据深度测序DNA数据的深入分析表明，G-MAB文库中包括有1016个独特的抗体序列，这使其成为生物制药领域最大的人类抗体库之一。G-MAB可以用于设计完全人源的人单克隆抗体，从而使重组抗体不受动物源序列的影响。
基于大量的数据基础，G-MAB可以更快，更经济高效的对大量抗体进行体外筛选。这种筛选可以针对任何一种目标抗原，并且不依赖于诱导宿主的免疫反应。
通过G-mab，Sorrento已经成功针对100多种与肿瘤强相关的靶标鉴定出了有效抗体，包括PD-1、PD-L1、CD38、CD123、CD47、CTLA-4、c-MET、VEGFR2、CCR2、CD137等靶点都在其命中范围之内。本次公布的新冠病毒抗体药物STI-1499也正是依靠了G-MAB强大的功能，才能从十亿种候选序列中筛选而出。
更厉害的是，通过G-MAB筛选出的抗体可以用于更深层次的加工研究，成为ADC（嵌合抗原抗体）、双特异性抗体、CAR-T、溶瘤病毒等新型疗法的组件，用途非常广泛。
这样的技术基础当然少不了对外合作。可能是由于华人创始人的缘故，Sorrento的对外合作多集中在亚洲地区。2014年Sorrento先后与卫材旗下的Morphotek和国内的李氏大药厂达成合作，这两项合作达成之后，Sorrento的股价一路攀升，到2015年7月达到历史高点的26.80美元。然而随后Sorrento的股价却进入了长期的低迷。到2019年底来到了历史冰点的1.45美元。2020年1月，Sorrento拒绝了私募股权机构的收购要求。如今看起来，可能真是个明智的决定。
在Sorrento消息公布之后，随着股价一路攀升的，还有外界不断质疑的声音。很多人认为Sorrento公布的信息缺乏可信度，只是通过这样的方式来炒作股价。想来也确实，筛选技术基础属于商业机密不好描述可以理解，但其新闻内容中没有明确表明进行检测的实验方法。实验结果描述中的“十几种”、“低浓度”等表达方式也都非常模糊。
唯一明确的数字是STI-1499的“有效率100%”，确实显得有点难以置信。但也可能Sorrento正在积极整理数据准备发表文章，暂时对部分数据保密也可以理解。
而且STI-1499目前仅仅在体外实验中被证实有效。在进一步的动物试验，甚至临床试验中STI-1499究竟会有怎样的表现。我们可能只能静待Sorrento的下一轮披露了。
登上热搜的中国研发抗体
另一则登上百度热搜的消息，信息的丰富程度上则强得多。5月18日，《科学》杂志在线发表了一篇名为《一对非竞争性人源中和抗体可阻断COVID-19病毒与其受体ACE2的结合》的论文，中国首都中国首都医科大学、中国科学院微生物研究所、中国科学院天津工业生物技术研究所、深圳市第三人民医院等多家单位共同参与了这项研究。消息一出，“中国团队发现抗体能阻断新冠”迅速登上当天下午的百度热搜第二位，甚至一度到达榜首。
在这项研究中，研究者们以新冠病毒RBD蛋白为诱饵，从新冠病毒感染者的外周血单核细胞中分离出了单个记忆B细胞，并从每个记忆B细胞中扩增出编码抗体轻链和重链的可变区，在体外表达、组装成抗体。随后对抗体进行RBD蛋白的结合能力检验，筛选出四种候选抗体（B5、B38、H2和H4）进入后续的实验。
四种抗体在接下来的中和实验中都表现出了对新冠病毒的中和活性。其中B38和H4对于新冠病毒的中和能力更强，在较低的浓度下就能达到对新冠病毒的中和效果。随后的阻断测试也显示，B38和H4与ACE2之间的结合会完全竞争其与RBD之间的结合，这也表明B38和H4具有潜在的抗新冠病毒能力。
最后研究者们还进行了简要的小鼠实验。hACE2转基因小鼠在经过12小时的新冠病毒感染后，被分别注射了等剂量的PBS（对照）、B38和H4。B38组的小鼠在感染三天后康复，肺部切片没有观察到病变；H4组的肺部切片观察到轻度支气管炎；而对照组则表现出严重的支气管肺炎和间质性肺炎，并且出现水肿。
通篇文章通过体内外不同方法的实验，最终得出了同样的结论：从患者体内单核细胞中分离的抗体序列表达组装成的抗体，能阻断新冠病毒与ACE2之间的结合，从而控制患者新冠肺炎的进展。这也佐证了目前为止开展的新冠病毒恢复期患者血浆治疗的科学性。
新冠肺炎康复患者血浆治疗，是我国在缺乏特效药的情况下找到的特殊对策。
血浆治疗，本质上是一种抗体治疗方案。新冠肺炎的治愈，主要依靠患者自身产生对于新冠病毒的免疫力。这种免疫力主要来自于患者产生的特异性针对新冠病毒的抗体。这些抗体存在于患者的血浆中，尤其在刚刚康复患者血浆中非常丰富。因此将这些患者的血浆在经过灭活等处理后，就可以制备出可以用于临床治疗的特免血浆。
武汉地区20多名新冠病毒感染的医务人员在康复后十天，成为了第一批特免血浆的提供者。经过处理之后，2月9日，第一位重症患者在武汉江夏区第一人民医院接受了血浆治疗，接下来一周又有10名患者先后接受了治疗。患者在接受治疗24小时后，各种症状就会开始明显减轻，到2月18日，已经有一位患者出院，一位患者下地行走，其余患者也都进入了康复阶段。
基于出色的疗效，血浆治疗被列入了2月18日印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》中，成为重型、危重患者的治疗选项之一。这一方法也被从国内推广到国外，在全球各个国家拯救更多的患者。在ClinicalTrails上，使用康复者血浆进行新冠肺炎治疗的临床试验已经有78项。
本次我国研究人员在《Science》上发文，除了为血浆治疗背书之外，更重要的在于提供了一种筛选特效抗体药物的方法。血浆治疗需要康复患者的配合才能获得血浆，并且不同患者的血浆即使用同种方法进行处理，最终得到的特免血浆产品质量也很难保持一致。相较血浆治疗，通过新方法发现的抗体，如B38，可以通过工业化方法迅速进行大批量生产，从而提高供应规模和产品稳定性，助力抗击疫情。
更多抗体治疗，还在路上
自新冠疫情爆发以来，全球各地都开始积极开展相关的药物研发和临床试验。
有关治疗性血浆的临床试验已经遍布全球，在ClinicalTrails上报备的临床试验共有78项，其中15项没有标明明确的临床试验地点。其余临床实验中，有26项临床试验在美国开展，是全球开展相关临床试验研究最密集的地区；美国南边的邻国墨西哥以5项临床试验位居第二。
欧洲的西班牙、意大利、法国、英国、瑞典等国都已经在开展相关的临床试验。
除北美和欧洲外，南亚的印度、巴基斯坦；东南亚的印度尼西亚；中东地区的以色列、土耳其、沙特阿拉伯；非洲的埃及；南美的智利、哥伦比亚等国家和地区都正在开展相关的临床研究。康复患者血浆治疗新冠肺炎已经几乎达成了全球级别的共识。
而在抗体药物方面，ClinicalTrails上收录了15项抗体药物治疗新冠肺炎的临床试验，涉及13个不同的抗体药物，分布于中国、美国和欧洲地区。我国由于疫情控制迅速，只有一项相关的临床试验在ClinicalTrails上出现。
这些抗体药物针对的靶点大多与免疫反应有关。其中IL-6和GM-CSF是最受关注的两个靶点。
新冠肺炎患者往往会因为长期暴露在新冠病毒环境下而引发细胞因子风暴。细胞因子风暴是由于大量促炎症细胞因子急剧升高引起的过度免疫反应。CSF（集落刺激因子）、IL（白细胞介素）、IFN（干扰素）等都是主要的细胞因子家族，因此靶向这些细胞因子的单克隆抗体可以抑制细胞因子的功能，达到控制细胞因子风暴的作用。
但是这一类单抗并不是新冠病毒的特效靶向药，只能起到控制患者病情的作用。
靶向新冠病毒或ACE2的特异性抗体也已经有很多企业开始进行研发。比如再生元表示已经筛选出抗体候选者，准备在下个月申报临床试验；君实生物的与中科院微生物研究所合作研发的新冠病毒中和抗体，已经与礼来制药签约，授权其大中华区以外的商业权力；还有本文开头提到的复宏汉霖、三优生物和之江生物达成的合作；以及Sorrento刚刚发现的STI-1499。这些都可能成为新冠肺炎的特效药。
然而目前还没有一款新冠肺炎的特效抗体进入临床试验。虽然好消息不断，但新冠肺炎特效药研发依旧前路漫漫。
*封面图片来源：123rf
文 | 郝翰
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