肿瘤免疫： 国外群雄逐鹿，国内快马加鞭，看这465亿美金市场里的明争暗战
免疫治疗是一种通过激活自身的免疫系统，来增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的癌症治疗新方案。这种方案在近几年获得了行业的认可，其中PD-1/PD-L1是免疫治疗的热门靶点。自美国百时美施贵宝推出首款PD-1药物Opdivo以来，各大药企纷纷加入免疫之战。默沙东的Keytruda、罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq相继获得FDA批准，中国医药界更是对PD-1/PD-L1充满期待。
什么是PD-1和PD-L1药物？
PD-1，programmed death 1，即程序死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子，最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆得来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植的存活率均有重要意义。PD-L1是PD-1配体，也可以作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。
T细胞是人体免疫系统的重要组成部分，可以发现并杀死肿瘤细胞。但肿瘤细胞非常狡猾，会通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和繁殖。随着对肿瘤免疫微环境的认识，人们发现肿瘤细胞的免疫逃逸是造成肿瘤进展的重要原因。PD-1/PD-L1信号通路是近年来发现的负性免疫共刺激分子，在肿瘤免疫逃逸中扮演了重要角色。
PD-1/PD-L1抑制剂作用原理
当PD-1受体与配体PD-L1结合，会使T细胞停止运作。也就是说如果能阻止两者结合，便可以使T细胞正常运作。PD-1/PD-L1抑制剂便是能够阻止二者结合的一类药物，能够以此来重启人体T细胞功能。这样的药物也掀起了癌症治疗的新篇章。
国外局势：群雄割据
2014年7月，百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）于日本获批，成为全球批准的首个PD-1抑制剂。紧接着，默沙东的PD-1药物Keytruda（pembrolizumab）获FDA批准，成为美国批准的首个PD-1抑制剂。
一面，百时美施贵宝、默沙东处于略微领先地位，另一面，罗氏一路穷追不舍。随着后来百时美施贵宝、默沙东、默克、辉瑞、罗氏、阿斯利康等巨头公司陆续获得入场券，本就暗流涌动的PD-1/PD-L1战场火药味越来越浓，王者之战一触即发。
三足鼎立，王者之争
2017年2月，百时美施贵宝宣布其PD-1抑制剂Opdivo获得FDA膀胱癌治疗批准。这是继黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴癌和头颈癌之后，Opdivo获批的第6大适应症。对此前霉运连连的百时美施贵宝来说，的确是个守得云开见月明的好消息。
2016年8月，百时美施贵宝不幸老马失蹄，宣布Opdivo一线肺癌III期临床试验失败。随后，百时美施贵宝股价直接暴跌19%。
一线肺癌试验的失败也导致Opdivo与Keytruda的决战上演。仅一个月后，罗氏基因泰克公开了PD-L1免疫治疗药物Tecentriq三期阳性非小细胞肺癌的III期临床数据。10月份，老对手默沙东的同类药物Keytruda历史性的获FDA非小细胞肺癌一线用药批准。几家公司这样在肺癌免疫市场怼了起来。
尽管此前Opdivo已经赢得了美国和其他主要市场超过80%的PD-1市场，但临床试验失利后，对手纷纷相继取得突破，无疑是对百时美施贵宝领导地位的挑战。
早在2014年，百时美施贵宝和默沙东便结下了梁子。2014年9月，FDA通过了默沙东Keytruda的加速批准程序批准。默沙东刚刚拿到FDA批准，百时美施贵宝就一纸诉状将其告上联邦法庭。百时美施贵宝及其日本合作伙伴Ono 制药称，默沙东侵犯了双方合作在日本上市的 PD-1 抑制剂 Opdivo 的专利。
百时美施贵宝也不是吃素的，肺癌市场失利后，一方面在专利诉讼上牵制对手，另一方面又开始转战其他癌症。Opdivo可是自家的宝贝，根据百时美施贵宝2016年年报显示，公司全年总收入超过194亿美元，比2015年增长17%，Opdivo功不可没。
百时美施贵宝当然不会傻傻看着对手逐渐吞并市场。早在2016年6月，鉴于PD-1抗体Opdivo在膀胱癌中的临床数据不错，FDA就授予了Opdivo在膀胱癌中的突破性药物地位。今年2月到手的FDA批件，的确可以让它向对手秀了一把肌肉。
此外， 目前还有很多关于Opdivo的III期临床研究正在进行，适应症范围有望不断扩大。这些III期研究主要包括了对Opdivo治疗黑色素瘤脑转移、胃癌、膀胱瘤或上尿路肿瘤、食管癌或胃食管交界处癌、肝细胞癌、恶性胶质瘤等多种肿瘤的疗效和安全性评估。
这边打的火热，罗氏也没闲着。2017年4月，也就是百时美施贵宝的Opdivo获FDA膀胱癌治疗批准后的两个月，罗氏也宣布Tecentriq膀胱癌治疗获FDA加速批准。这是Tecentriq在美国市场不到一年时间内收获的第三个FDA批文。
Tecentriq是第一个被FDA批准上市的PD-L1抗体药物，该药物于2016年5月获FDA用于治疗常见类型膀胱癌（UC）加速审批——比预期足足提前了四个月。
该药主要适应于局部进展或转移的尿路上皮癌和转移性非小细胞肺癌，罗氏也对Tecentriq寄予厚望，希望能以此缩小Opdivo的市场份额。目前罗氏正在进行对卵巢癌、肾细胞癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、结直肠癌等的疗效探讨。
2017年5月10日，罗氏更新了PD-L1单抗Tecentriq（atezolizumab）一项二线治疗晚期膀胱癌患者的III期研究的结果。令人意外的是，这项代号为IMvigor211的研究未能到达主要终点。研究中，Tecentriq的安全性与之前的研究结果一致。这可能使得罗氏PD-L1市场遭遇危机。
再说默沙东，前文提到百时美施贵宝一纸诉讼将默沙东告上了联邦法庭。这场官司也被称为PD-1明星药物Opdivo与Keytruda 的全球专利之战，从2014年打到了2017年。
百时美施贵宝在2014到2015年间陆续向特拉华州联邦地区法院提交了三份起诉书，分别控告默沙东侵权三个专利。由于三个案件涉及的双方一样，且事实大多重合，地区法院的斯利特法官原定于2017年4月3日将三个案件交由同一陪审团进行为期8天的庭审。
但就在向法院提交了共同起草的提升前决议后三天，双方却意外和解了。默沙东与对手在PD-1上握手言和，但百时美施贵宝赢得了PD-1专利，并能每年从默沙东分得数十亿美金的专利许可费。
尽管在专利门上吃了点小亏，默沙东其他方面还是找到了安慰。在Keytruda获批非小细胞肺癌一线用药后，默沙东又于2017年1月提交了Keytruda化疗组合一线治疗肺癌申请。
而偏爱组合药物开发的百时美施贵宝，在通过对已有临床数据分析后，选择放弃加速审批Opdivo+Yervoy组合用于一线肺癌的申请。如此以来，默沙东既获得了在同类药物市场中进击的机会，在一线肺癌市场的地位也得到了进一步巩固。
2017年5月10日，默沙东宣布加速批准Keytruda联合治疗一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。Keytruda之前是唯一一个获批一线治疗NSCLC的PD-1/PD-L1类药物，从市场的角度看，Keytruda在肺癌领域已经不是领先其他PD-1/PD-L1药物一个身位的问题，而是建立了压倒性优势。
9天后，默沙东Keytruda再次获得FDA加速审批，将适应症扩大到局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗。
不过和接下来的消息比起来，这都不算什么。2017年5月24日，FDA再次传来重磅——加速批准默沙东Keytruda为首款不区分肿瘤来源的抗癌疗法。这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。
百时美施贵宝Opdivo的FDA膀胱癌治疗批准还没焐热，默沙东就开始了接连轰炸。Keytruda在肺癌领域已经反超Opdivo，如今在膀胱癌领域也要逐渐反超罗氏，再加上在黑色素瘤领域本就占据优势，如今又第一个获批不区分肿瘤来源的抗癌疗法。默沙东一路来势汹汹，一步一步靠近王者宝座。
目前仍有一大波关于Keytruda治疗其他种类癌症的临床研究正在进行中，包括霍奇金淋巴瘤、晚期肝癌、晚期胃癌或胃食管交界处癌、三阴性乳腺癌等。
战场新丁：辉瑞、默克、阿斯利康
三巨头之外，其他对手也在奋力追赶。2017年4月，由辉瑞和默克联合研发的PD-L1抗体avelumab获FDA批准上市，该抗体被批准用于一种罕见皮肤癌的治疗——Merkel细胞癌（MCC）。这是第一个获批的PD-L1 MCC药物。
但如果只是针对MCC治疗，avelumab的前景并不算光明。默沙东的Keytruda也在向这个适应症扩展，再加之作为罕见癌种，MCC的市场本身就很小。作为第四个上市的PD-1/PD-L1药物，要与对手同台竞技，avelumab恐怕会稍显吃力。
这一点，想必辉瑞/默克也非常清楚，两家公司也在寻求avelumab在其他方向上的突破。就在今年5月，FDA批准avelumab用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌（U C）患者。
两家公司早在2015年10月就登记启动了avelumab非小细胞肺癌III期JAVELIN Lung 100研究。
但根据Clinicaltrials.gov的信息，辉瑞/默克在3月将计划招募的患者人数从420人扩大到1095人，该试验预计要到2019年4月才能收集完主要终点的临床数据。这个时间比之前延后了2年。
辉瑞/默克此次修改实验方案其实是期望拿到更有说服力和竞争力的临床数据，但这也面临着风险——其他对手是否会在这段时间内推出更具优势的“作品”？辉瑞/默克能否跑得过时间和对手，还存在很多未知。
2017年5月，阿斯利康的PD-L1抗体药物Imfinzi获得FDA批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。这是第3个获批用于晚期或转移性尿路上皮癌治疗的PD-L1类抑制剂。
此外，Imfinzi作为单药及组合药物的一线治疗尿路上皮癌的试验正在进行中，针对肺癌、头颈癌、肝癌以及血液肿瘤等癌症的研究讨论也在进行中。
BMS、默沙东、罗氏三足鼎立，辉瑞&默克、阿斯利康也正在追赶
国内市场：暗流涌动，暴风雨前的最后宁静
相比国外市场，国内市场显得要平静许多。但谁都知道，平静背后一场暴风雨即将来临。
国内PD-1/PD-L1市场可以用一句话来形容——超乎想象。根据医药魔方数据显示，国内已经进入临床试验的PD-1/PD-L1开发者有6家。
君实生物是国内最早获批临床的PD-1玩家。2015年12月，君实生物重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液（JS001）获CFDA临床批准，目前已经进入临床II期。除PD-1以外，君实生物还选择在同时在PD-L1双向布局，其PD-L1药物JS003正处于药物申请注册前的IND 临床前研究阶段。
图片来自君实药业官网
恒瑞医药则后来居上，在今年4月公布了PD-1单抗“SHR-1210联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的III期临床研究”的试验公示。这意味着该药物成为国内首个进入III期临床的PD-1单抗药物。另外，其PD-L1药物SHR-1316已经获批临床。
就目前来看，恒瑞医药确实是国内PD-1/PD-L1开发者中的领头羊。
值得一提的是，恒瑞医药早在2015年9月就以首付款2500万美元（预计总额可达7.7亿美元）的价格，将SHR-1210的海外权益出售给美国Incyte公司。这是中国企业第一次转让创新生物药品。
百济神州也是国内PD-1领域的佼佼者，目前其PD-1单抗药BGB-A317已经进入霍奇金淋巴瘤的II期临床试验。BGB-A317可联合用于B细胞淋巴瘤患者，在澳大利亚、新西兰、美国获得临床试验许可，目前在海外开展临床试验已经入组了超过200位患者，针对26 种不同肿瘤类型。
同前两者一样，百济神州也选择了在PD-L1药物布局，目前该抗体药物正处于临床候选阶段。
2016年9月成立5周年之际，信达生物收到了来自CFDA的一份厚礼——PD-1药物IBI308的临床批件。临床前数据显示，IBI308具有比已上市抗PD-1药物更强的疗效。
这样一支潜力股成功吸引了美国礼来的注意，其与信达生物达成的3个抗体开发协议均使用信达生物的PD-1单抗。为此，礼来甚至暂停了自行研发的PD-1项目。这一点看，也许信达是最值得恒瑞忌惮的对手。
2017年5月18日，信达生物在国家临床试验登记平台上公布启动PD-1单抗IBI308二线治疗晚期或转移性鳞状非小细胞的III期临床研究。这是继恒瑞之后第二个进入PD-1/PD-L1药物III期临床研究的国内药企。另外，IBI308的食管癌、霍奇金淋巴癌II期试验也在进行中。
2016年11月底，康宁杰瑞和思路迪宣布KN035重组人源化PD-L1单域抗体通过美国FDA审评，获准开展临床研究。据悉这是首个由中国企业自主研发、在美进入临床的抗体类创新药。
一个月后，云南沃森生物控股子公司嘉禾生物也成功跻身PD-1临床试验队列。杰诺单抗注射液位嘉和生物第一个获批的PD-1单抗药物，主要潜在适应症包括各种血癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌以及多种实体瘤。
另外，由基石药业和拓石药业联合开发的PD-L1药物WBP3155、药明康德与誉衡药业合作的PD-1药物GLS-010均已获得临床试验批准，将陆续开展临床试验。康方生物&翰中生物&翰思生物、百奥泰生物的重组人源化抗PD-1单克隆抗体，以及科伦药业的PD-L1药物KL-A167均已提交了临床试验申请。东方百泰、安科生物也在加紧临床前研究。
国内临床试验进展及领先玩家
国内企业的挑战
目前国内最早的PD-1药物已经进入临床III期试验，在大力鼓励新药创制的背景下，预计最快两三年就会有产品上市。2015年卫计委重大新药创制专项就把PD-1/PD-L1列为重要靶点，同时为多项新药研发开辟了绿色通道。这样的大环境下，会有更多的玩家入场，也陆续会有更多的药物进入临床试验和市场。
尽管创新环境空前，这些企业也面临挑战。药物进入市场后，首先要面对的是国外巨头侵入。海南省肿瘤医院成美国际医学中心是内陆首家进口PD-1的医疗机构。另外根据CFDA数据显示，百时美施贵宝、默沙东均已拿到通行证。在国内还没有相应产品上市的节点，国外产品已经入侵。
但国内企业也不是没有优势，这些企业的临床试验中，中国人的数据占有很大比重。也就是说，这些产品会更加贴合中国市场。更重要是，国内药品在价格上占据优势。
根据中金公司的一份报告，巅峰时期中国的PD-1市场规模预计可达625亿美元，选择PD-1国产药物与进口药物的患者数量比约为8：2。国产PD-1的价格约为进口药物的1/3，最终国产药物可拿到约352亿人民币的市场份额。
另外一个挑战就是中国企业要如何走出去，走的稳。既是按照国际标准来研发，那么产品上市后走向国际市场也是必然。对国内企业来说，在国际上扩大影响力，何尝又不是在国内扩大影响力呢？
但问题就在于，相对国内企业而言，国外巨头在市场上已经有了多年根基，各家正在抢滩市场。中金公司数据显示，预计到2025年，全球PD-1市场规模可达358亿美元，PD-L1市场规模约107亿美元。
再看EvaluatePharma的分析，预计到2020年，Opdivo的销售额将达到88亿美元；Keytruda销售额将达到55亿美元。我们保守的将2020年的销量也顺推至2025年，那么仅这两家公司就已经分去了全球市场的40%。
剩下还有默克、罗氏、阿斯利康、辉瑞等强手。赛诺菲也在2015年7月，斥资21.7亿美元投资Regeneron用于开发PD-1抑制剂 REGN2810。据悉，REGN2810已经进入临床研究阶段。礼来、安进正紧张布局。巨头之外，还有超过400个临床试验阶段的项目。
随机排序，不分先后
如果说全球玩家要想把这个市场扩张得更大，也将面临共同的挑战。首先，免疫治疗本身就有局限，即应答率低。光是这一点就是的很大一部分患者与PD-1/PD-L1药物擦肩而过。再来，PD-1/PD-L1的药物价格一直居高不下，也使得一部分患者望而却步。
据海南省肿瘤医院透露，50mg规格的Keytruda初步定价超过2万人民币。在港澳地区，100mg Opdivo约售价21000万人民币（使用剂量是3mg/kg每两周一次）；同剂量的Keytruda价格约为38000万人民币（使用剂量是2mg/kg每三周一次）。
但换一个角度想，那国外巨头公司与国内企业相比较似乎过于苛刻。这些年轻的企业能在短短几年内追上世界级巨头公司，不得不说这是非常了不起的。这些企业将来究竟将会有多大的爆发力很难预测，但可以肯定的是：未来，机遇将与挑战并存。
文|周梦亚
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