“生活压力”会影响尿酸水平？这下说明白了

*仅供医学专业人士阅读参考

压力时代，高尿酸也成为负担。

临床上，我们常常会遇到这样的情况：高尿酸血症患者在日常降尿酸过程中控制得很好，但每每到医院复诊，尤其是外地患者经过长途跋涉后，一查血尿酸水平就特别高。

为什么会出现这样的情况？

由上海市第十人民医院承办的2020年上海市学会内分泌分会肥胖学组及高尿酸血症学组联合年会中，来自同济大学附属第十人民医院内分泌代谢科的陈海冰教授就“高尿酸血症与应激的研究进展”进行了详细的讲述。目前，我们往往更多地关注于高尿酸血症与代谢的关系，而陈海冰教授的讲课内容提供了新的思路，也呼吁大家在临床工作中能更加关注压力与尿酸水平之间的关系。

经济发展，带来的不只是压力，还有高尿酸

目前，我国（仅中国大陆）有1.8亿高尿酸血症患者，患病率高达13.3%！

图1 中国高尿酸血症患者分布

为什么高尿酸血症患者如此之多？

这可能与我们经济的发展所带来生活方式的改变相关，同时，飞速进步的社会也给每个人带来了不同的压力，这也是我们目前的社会所面临的非常现实的问题。

图2 面临的现实问题

这些来自社会、环境、家庭和工作的压力为应激源，影响人体的生理和心理。应激源也有急性和慢性之分，其中，生活事件带来的压力是慢性应激，会引起机体生理、心理、行为等各方面反应，最终导致疾病发生。

图3 应激反应示意图

压力山大，尿酸水平也蹭蹭上涨

陈海冰教授介绍到，2008年“5·12”汶川大地震所带来的毁灭性打击是难以忘却的。一项研究纳入参与抗震救灾2月余的147名中青年男性（均无明显外伤史）作为应激组，对照组则为92名解放军总医院健康体检中心的男性。

图4 应激组与对照组

结果发现，应激组血尿酸水平明显高于同龄男性对照组。其中直接负责遗体搬运、废墟挖掘的救灾队员的平均年龄最小，而尿酸水平最高。

国外亦有相关研究显示：

• 铁路司机作为高专注力工种，要求高度集中的注意力，工作负荷量大，其尿酸水平显著升高；

• 海军在进行水下拆弹训练时，部分男性海军的血尿酸水平及波动幅度都有明显升高，并且由于训练的周期性，尿酸水平升高也呈相应的周期性变化；

• 工厂中的男性工人如果面临倒闭，其血尿酸水平也会明显升高，但再就业后又会出现血尿酸水平的回落。

以上国内外相关研究都提示我们，血清尿酸浓度的升高可能与机体应激反应强度呈正相关。

另外，一项来自日本的对照研究将113名高尿酸血症患者（血尿酸＞7.5mg/dl）和113名对照（血尿酸＜7.5mg/dl）进行对比分析，结果发现，消极的工作态度、工作或其他领域的竞争压力、压力下的高肉食/高脂肪消费与高尿酸血症密切相关。

基于这些数据和临床现象，陈海冰教授及其团队也进行了相关临床研究，研究纳入高尿酸血症的确诊患者（诊断标准依据2015年ACR/EULAR），进行相关生活事件量表的问卷调查，量表中共有48条，以20分为界，分为高压力组和低压组。

结果发现：

• 高压力组近一年的痛风发作频率显著高于低压力组；

• 高压力组中，患者总胆固醇、甘油三酯、血肌酐、血尿酸水平明显高于低压力组；

• 正性生活事件（如结婚、生子等）的刺激量，与总胆固醇和甘油三酯水平呈正相关，负性生活事件（如对个体产生消极作用的事件等）的刺激与血尿酸水平呈正相关；

• 痛风发作频率与血尿酸水平呈独立相关性。

图5 最近一年痛风发作频率结果对比

随后，陈海冰教授及其团队开展了动物实验，结果发现，在先天性高尿酸血症大鼠（敲除尿酸酶UOX-KO基因）模型中，应激组大鼠的体重低于对照组，而其血尿酸水平在实验第4周显著高于对照组。

图6 应激组血尿酸水平在实验第4周显著高于对照组

无论是临床研究还是动物实验，都提示我们应激与血尿酸水平呈正相关，那究竟是怎样的机制导致的呢？

儿茶酚胺，应激后血尿酸升高的源头

应激是在应激源的作用下出现急性期应激反应、免疫反应、神经内分泌反应、细胞应激反应和心理行为反应等，其中神经内分泌反应是应激的核心环节。

图7 神经内分泌反应是应激的核心环节

来自生活事件中的应激源，包括生物、理化、心理因素等，作用于大脑皮质、下丘脑，引发交感-肾上腺髓质系统兴奋，或同时引发下丘脑-垂体-肾上腺轴的兴奋等，导致儿茶酚胺及糖皮质激素分泌的增加，最终产生一定的效应。

一系列研究提示我们，慢性应激引起血尿酸水平升高可能是由于肾上腺髓质所依赖的儿茶酚胺分泌所导致的，肾上腺皮质激素、儿茶酚胺可能都参与了整个应激后血尿酸水平的调控。

• 在陈海冰教授及其团队进行的动物实验中，应激组UOX-KO大鼠的血清肾上腺素、去甲肾上腺素、糖皮质激素水平都显著高于对照组，证实在动物实验中复制出了显著的激素水平变化。

• 早在1977年，一项动物试验使用VISTA大鼠进行研究，以肾上腺素直接注射，结果发现，其尿酸水平的波动和血清中肾上腺素水平变化的趋势是一致的。

• 2017年，一项类似的动物实验使用SD大鼠进行研究，结果发现慢性应激引起的血尿酸水平升高可能是由于肾上腺髓质依赖性的儿茶酚胺分泌所导致。

那么，儿茶酚胺又是通过怎样的途径参与尿酸水平调控的呢？

儿茶酚胺升尿酸，得先激活黄嘌呤氧化酶

陈海冰教授首先阐述了尿酸的代谢途径：尿酸在嘌呤代谢的途径包括从头合成途径和补救合成途径，另外，在动物中有分解途径（尿酸氧化酶分解后形成尿素囊）。而在整个代谢过程中，黄嘌呤氧化酶起主要作用（目前临床使用较多药物——别嘌醇和非布司他，都是黄嘌呤氧化酶抑制剂）。

先前的动物实验研究结果发现，应激组的免疫组化及western图都显示，黄嘌呤氧化酶的表达的量及活性都显著高于对照组。随后，陈海冰教授及其团队进行了细胞实验，在使用肾上腺素处理后，HepG2细胞培养基中的尿酸含量升高，HepG2细胞的黄嘌呤氧化酶表达量亦升高。

那么，儿茶酚胺介导的尿酸水平升高，其下游通路是什么呢？进一步研究发现，其与HepG2细胞中的p38MAPK的激活相关。研究团队继而采用p38MAPK抑制剂SB202109处理后发现，HepG2细胞黄嘌呤氧化酶表达量下降。

那磷酸化的p38MAPK又是怎样作用于黄嘌呤氧化酶，导致其表达增加的呢？

研究团队随即建立假说，认为其可能通过激活c/EBPβ，促进黄嘌呤氧化酶启动子区域结合，从而使黄嘌呤氧化酶的表达增加。研究结果发现：

• 在293T细胞中，对照质粒和XOR-wt共转组相比，c/EBPβ和XOR-wt共转组荧光素酶表达上升；

• 与c/EBPβ和XOR-wt共转组相比，c/EBPβ和XOR-wt共转组荧光素酶表达下降；

• c/EBPβ和XOR-wt共转并加入SB202109组荧光素酶表达下降。

结果证实，儿茶酚胺可以通过磷酸化p38MAPK激活c/EBPβ，促使c/EBPβ与黄嘌呤氧化酶启动子区域结合，促进黄嘌呤氧化酶的转录，进而促进尿酸的合成；肾上腺素在应激的过程中可以诱发氧化应激，导致DNA损伤，从而引起嘌呤及代谢紊乱。

另外，陈教授还提出，过大的压力可能使患者倾向于吸更多的烟，在这种情况下，到底是吸烟引起尿酸升高还是压力引起尿酸升高，还需要进一步前瞻性研究来确定。

当然，还有其他的间接因素会导致血尿素水平升高，如饮食、体重等。高压力情况下促使人进食更多，最终导致身体质量指数（BMI）的增长，而BMI的增长与血尿酸水平密切相关。

总结

• 急性与慢性应激与血尿酸水平升高密切相关，血尿酸的升高与负性生活事件相关；

• 应激激素儿茶酚胺水平上升导致血尿酸升高，可能是由于肾上腺素通过p38MAPK/c/EBPβ途径激活了干细胞中的黄嘌呤氧化酶所致；

• 氧化应激、酒精摄入过多、饮食习惯改变等因素也可能引起血尿酸升高。

专家简介

陈海冰教授

• 同济大学附属第十人民医院

• 主任医师、博士生导师

• 中华医学会内分泌学分会高尿酸学组委员

• 上海医学会内分泌学专委会委员及高尿酸血症学组组长

• 中华风湿病学会海协会痛风学组常务委员

• 主要从事痛风/高尿酸血症的诊治与研究

• 主持国家重点研发计划子课题1项，国家自然科学基金面上项目4项、欧洲糖尿病基金会资助项目一项，共获得省部级科技进步奖3项

• 以第一作者/通讯作者发表SCI收录期刊27篇

本文来源丨医学界内分泌频道

本文整理丨医学界报道组-小弗

报道专家丨陈海冰教授

责任编辑丨泡芙

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