2020年失败临床研究TOP10
2020年，新冠肺炎全球肆虐，对正常生活秩序造成巨大影响。新药研发相关的注册性临床试验或多或少也受到波及，患者招募遇阻导致试验进度不及预期，关键临床开发计划调整推后的情况比较常见，相关企业不得不做出应对。与此同时，也有很多企业虽然在2020年如期等到了关键临床试验结果的公布，但是却收获了失利的消息，颇感无奈。本文在此列出2020年的10项重大失败临床研究，供大家参考。
NO.1 帕罗伐汀治疗多发性骨软骨瘤的III期研究
公司：Ipsen
药物机制：视黄酸受体（RARγ）激动剂
3月26日，Ipsen公司宣布终止Palovarotene（帕罗伐汀）治疗多发性骨软骨瘤（MO）患者的临床试验。帕罗伐汀是由Clementia公司研发的一款新型视黄酸受体（RARγ）激动剂，拟开发用于治疗包括FOP、MO在内的超罕见骨病，以及包括干眼病在内的其他疾病，已获得FDA 授予的治疗FOP和MO的孤儿药资格，快速通道资格和突破性疗法资格。2019年2月，Ipsen以13.1亿美元收购Clementia公司，将帕罗伐汀收入囊中。
2019年底，Ipsen向FDA提交了帕罗伐汀治疗儿科FOP患者的安全性报告，指出接受帕罗伐汀治疗的患者出现生长板过早闭合。尽管在治疗儿科MO的临床研究中未观察到类似不良事件，但谨慎起见，FDA也同时要求MO相关临床研究部分暂停。在回答为何终止帕罗伐汀针对MO患者的临床研究时，Ipsen指出在FDA发出部分暂停禁令时，招募到的患者还不足以开展中期分析，按照原定计划完成患者入组给药并获得完成数据以支持提交NDA变得几乎不可能，甚至也没有足够样本量的数据来评估帕罗伐汀对MO患者的获益/风险。
Jefferies的分析师曾预测，帕罗伐汀在MO适应证上的销售峰值可达15亿美元，FDA的叫停和当前的现状无疑大大削弱这一预期。
NO.2 foliglurax治疗帕金森病患者运动症状IIa期研究
公司：灵北制药
药物机制：代谢型谷氨酸受体4（mGluR4）调节剂
3月27日，灵北制药在官网上公布了代谢型谷氨酸受体4（mGluR4）调节剂foliglurax用于治疗帕金森病患者运动症状（包括静止性震颤、肌肉僵直和不自主运动）的IIa期研究结果。
Foliglurax是first in class的mGluR4调节剂，灵北制药在2018年与荷兰Prexton Therapeutics公司签订了一项总额9.05亿欧元（11亿美元）的收购协议，获得foliglurax的全球开发权利。但是此次公布的IIa期AMBLED研究顶线结果显示，经过4周治疗后，foliglurax 10mg和30mg治疗组“关闭”时间较基线的变化值与安慰剂对照组相比无显著差异，两个剂量组的变化值与安慰组的差异分别是0.27h和0.44h。在改善运动障碍的次要终点方面，两个剂量组foliglurax与安慰剂相比也没有显著差异。
尽管foliglurax在IIa期研究中仍显示了较好的安全性和耐受性，但是谨慎起见，灵北制药还是直接宣布终止开发foliglurax项目，这让其前期1亿欧元的首付款打了水漂，但是及时放弃可以让灵北制药免于支付后续的里程金。
NO.3 elafibranor治疗非酒精性脂肪性肝炎III期RESOLVE-IT研究
公司：Genfit
药物机制：PPARα/δ双重激动剂
5月11日，Genfit公司宣布elafibranor治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的III期RESOLVE-IT研究结果，与安慰剂相比，未能显著改善患者NASH组织学症状和肝脏纤维化程度，错过主要终点。
Elafibranor是一种PPARα和PPARδ的双重激动剂，这两种核受体介导多种生理过程，包括脂肪代谢，葡萄糖代谢平衡和炎症等。2019年6月，拓臻生物与Genfit公司达成协议，以3500万美元首付款，以及1.93亿美元的后续付款获得该药在大中华区的开发和推广权益。
该研究共纳入1070例NASH患者，患者随机（2:1）接受elafibranor 120mg/天和安慰剂的治疗。治疗第72周的结果显示，elafibranor治疗组和安慰剂组NASH组织学改善且肝脏纤维化没有恶化的患者比例分别为19.2% 和14.7%，纤维化程度至少改善一级的患者比例分别为24.5%和22.4%，没有统计学意义，未到达该试验的主要和关键次要终点，安全性方面与既往研究结果一致。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）迄今为止仍缺乏任何上市的有效疗法，被寄予厚望的奥贝胆酸在调整临床终点标准之后，今年仍然未获得FDA批准，更加说明NASH疾病治疗的复杂性。对NASH市场前景增长的看好是普遍预期，然而在这一领域，谁先上市无疑将占据重要市场先机。作为PPARα/δ的双重激动剂中有可能较早撞线的elafibranor，在III期研究中的失利，预示可能将失去这一领域角逐机会。
NO.4 哌柏西利辅助治疗早期乳腺癌III期PALLAS研究
公司：辉瑞
药物机制：CDK4/6抑制剂
5月29日，辉瑞宣布根据独立数据监测委员会的分析，其CDK4/6抑制剂哌柏西利联合辅助内分泌疗法用于治疗HR+/HER2-乳腺癌的III期PALLAS研究不太可能到达无侵袭性疾病生存期（iDFS）的主要终点。
PALLAS研究是一项全球多中心随机、前瞻性、开放标签的临床III期研究，在全球21个国家400多个中心开展，研究将5760例HR+/HER2-早期乳腺癌患者随机分配到接受2年的哌柏西利联合辅助内分泌治疗组和单独接受内分泌治疗组。经过23.7个月的随访后，两组患者的iDFS未见显著差异，哌柏西利联合组和单纯内分泌组的3年iDFS分别为88.2%和88.5%（HR：0.93，95％CI：0.76~1.15）。
10月，辉瑞再次宣布，哌柏西利用于治疗在完成新辅助化疗后仍有浸润性疾病的HR+/HER2-早期乳腺癌（eBC）患者的III期PENELOPE-B试验没有达到改善无侵袭性疾病生存期（iDFS）的主要终点。
哌柏西利的两项乳腺癌早期研究均以失败告终，不禁令人扼叹，但随着阿贝西利在早期乳腺癌中获得积极结果，CDK4/6抑制剂的市场格局或将有所改变。虽然短期内哌柏西利的市场主导地位不会改变，但相对的市场份额萎缩或许即将显现。
NO.5 Keytruda联合化疗一线治疗尿路上皮癌的III期KEYNOTE-361研究
公司：默沙东
药物机制：PD-1抑制剂
6月9日，默沙东宣布Keytruda联合化疗较标准化疗方案用于一线治疗晚期或转移性尿路上皮癌（膀胱癌）的III期KEYNOTE-361研究未到达总生存期或无进展生存期的双重主要终点。
Keynote-361研究是一项涉及1010例患者的随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估Keytruda单药、Keytruda+化疗较标准化疗用于一线治疗晚期或转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。研究主要终点为OS和PFS，次要终点包括应答持续时间、疾病控制率、总应答率和安全性。
研究最终分析结果显示，接受Keytruda联合化疗（顺铂/卡铂+吉西他滨）治疗的患者OS和PFS有所改善，但没有统计学意义。详细的数据已经在今年ESMO会议上披露，Keytruda+化疗相比单独使用化疗改善了PFS（8.3 vs7.1个月，HR 0.69，p=0.0033）和OS（17.0 vs14.3，HR 0.86，p=0.0407）；次要终点方面，Keytruda+化疗组、Keytruda单药组和化疗组的ORR分别为54.7%、30.3%和44.9%，DCR分别为80.3%、47.2%和75.9%。
Keytruda是默沙东的“当家花旦”，占其营收30%以上，其超强吸金能力正是凭借在一个个适应症上攻城拔寨实现的。在膀胱癌的竞争中，K药原本不占有先发优势，但是2017年5月，K药凭借KEYNOTE-045、052一举拿下膀胱癌二线和不适合铂类化疗患者的一线用药资格，有了反超T药的气势。不过FDA在之后将一线用药资格限制为PD-L1阳性患者，给K药在膀胱癌领域的扩张造成了挑战。Keynote-361研究中，K药+化疗作为一线疗法失败的结果自然会让默沙东更加倍感失望。当然，同类产品Imfinzi、Tecentriq在该适应症的表现也不尽如人意，辉瑞/默克avelumab凭借JAVELIN Bladder 100研究成了最大赢家。总体而言，PD-1 / PD-L1药物在膀胱癌领域的整体表现为其他药物留存了希望的曙光，比如新型抗体偶联药物、FGFR抑制剂等。
NO.6 BLU-5937治疗慢性咳嗽的III期RELIEF研究
公司：Bellus Health
药物机制：P2X3受体阻断剂
7月6日，Bellus Health公布一项P2X3受体阻断剂概念性验证临床试验RELIEF研究的数据，BLU-5937具有优异的安全性优势，但是临床获益不及预期。在复发难治性慢性咳嗽患者中，BLU-5937 较安慰剂，咳嗽频率仅降低17%，不具有统计学意义，未达到临床终点。但在预先指定的高频咳嗽（≥32.4次咳嗽/小时）患者亚组中，BLU-5937组的咳嗽频率降低具有临床意义和高度统计学意义。受此影响，公司当天股价大跌77%，市值缩水6亿美元。跌幅！
RELIEF是一项剂量递增、安慰剂对照和交叉设计的2期研究，旨在评估BLU-5937的疗效、安全性和耐受性。该药物被分为四种剂量（25，50，100和200mg，bid）。研究从英国和美国的16个中心招募了68例难治性慢性咳嗽患者，其中52例完成了两个疗程的治疗，16例退出，其中13例因与COVID-19大流行相关而难以进行随访或自主提前终止试验，另外有3例非药物相关的停药。
BLU-5937是高选择性的P2X3拮抗剂，拟开发用于治疗慢性咳嗽、慢性瘙痒和其他与超敏反应相关疾病。RELIEF研究的失败令人感到意外，因为BLU-5937曾一度被人寄望超过gefapixant。后者存在改变或降低患者的味觉能力的不良反应，而BLU-5937则有更少的味觉影响。其意外失败和股票大幅下跌也充分说明临床研究的不确定性，以及市场对BLU-5937的期望落空，慢性咳嗽市场仍然有待更优异的药物出现。
NO.7 Tecentriq联合紫杉醇一线治疗三阴乳腺癌III期IMpassion131研究
公司：罗氏
药物机制：PD-L1抑制剂
阿替利珠单抗是罗氏开发的PD-L1单抗，也是第一个获批用于三阴性乳腺癌的免疫疗法。IMpassion131是一项多中心、随机、双盲III期研究，评估了阿替利珠单抗联合紫杉醇在此前未经治疗的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者中的疗效与安全性。研究共招募651人，未达到改善PFS的主要临床终点，次要终点OS也呈现负面趋势。
但是，IMpassion130研究却证明了阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇（A+nP）作为一线疗法相比安慰剂+白蛋白紫杉醇（P+nP）可以显著延长患者PFS和OS，降低疾病进展风险。
IMpassion131研究的失败令人费解，毕竟IMpassion130研究已经证明了优势，白蛋白紫杉醇和紫杉醇本质上并无差异，而两个截然不同的结果却预示白蛋白紫杉醇和紫杉醇在治疗上的差异。此外，IMpassion131的研究失败使得阿替利珠在三阴乳腺癌领域面临劣势，毕竟Keytruda的联合疗法会给临床医生带来更多的临床可操作性和联合用药的选择性。
NO.8 Keytruda+Yervoy一线治疗非小细胞肺癌III期KEYNOTE-598研究
公司：默沙东
药物机制：PD-1+CTLA-4抑制剂
11月9日，默沙东宣布将停止KEYNOTE-598研究，这是一项评估Keytruda与Ipilimumab（Yervoy）联合使用对比Keytruda单药疗法一线治疗肿瘤PD-L1（[TPS]≥50%）阳性且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者疗效和安全性的III期研究。
独立的数据监测委员会认为，联合疗法的收益/风险状况不支持继续进行试验，默沙东据此终止了研究。在中期分析中，与单独使用Keytruda相比，联合使用Keytruda和Ipilimumab在总生存期或无进展生存期方面没有增加益处。未观察到Keytruda和Ipilimumab联合治疗的新的安全性信号，但是与Keytruda单药治疗相比，联合治疗与3-5级不良事件（AEs）、严重不良事件（AEs）以及导致停药或死亡的不良事件发生率较高有关。
Keytruda和Ipilimumab的联合治疗失败，更多是其现实意义，同时也说明临床研究的失败对于企业和患者而言，不一定就是坏事。首先，Keytruda和Ipilimumab的联合治疗失败，再次证明了Keytruda单药的治疗效果，不会造成患者的经济负担增加。另一方面，也说明药物研究和临床开发是一个复杂的系统工程，需要精心设计和强大的理论支撑。虽然Keytruda和Ipilimumab的联合治疗失败，但Opdivo和Ipilimumab的联合治疗或许将是另外一种结果，表明疾病和药物之间存在很多差异化因素。当然，这个研究也会带来更多思考，药物联合治疗一定就会带来更好受益吗？
NO.9 BMS-986178治疗晚期实体瘤I/IIa期研究
公司：百美施贵宝（BMS）
药物机制：OX40激动剂
12月4日，《Clinical Cancer Research》在线发表题为“OX40 Agonist BMS-986178 Alone or in Combination With Nivolumab and/or Ipilimumab in Patients With Advanced Solid Tumors”的文章，该研究为一项临床Ⅰ/Ⅱa研究（NCT02737475），主要评估全人源OX40激动剂BMS-986178单药或联合纳武利尤单抗和/或 Ipilimumab在晚期实体瘤患者中的疗效和安全性。
在该研究中，BMS-986178±纳武利尤单抗 和/或Ipilimumab展现了可控的安全性，但未观察到显著于纳武利尤单抗和/或 Ipilimumab的明显疗效信号。
虽然OX40激动剂以及TIGIT、TIM-3等热门靶标在PD-1/L1之后被寄予众望，然而OX40激动剂至今尚未披露高有效的单药或联用数据，BMS-986178再次证明OX40激动剂没有显现出任何疗效，虽然不能说给OX40靶标披上阴霾，但确实不会是一个好的信号。
NO.10 Poziotinib治疗非小细胞肺癌III期ZENITH20研究
公司：Spectrum Pharmaceuticals
药物机制：EGFRexon 20/HER2 exon 20抑制剂
12月22日，Spectrum制药公司宣布，其II期ZENITH20试验队列3评估了Poziotinib治疗HER2外显子20插入突变NSCLC的疗效，未达到主要终点。但是该公司同时宣布，已经与美国FDA进行沟通，同意根据队列2研究的数据在2021年提交NDA，该数据于今年初达到了主要终点。此前，该公司还于2019年底宣布ZENITH20试验的队列1数据未达到主要终点。盘后，该公司股价下跌8％，至3.89美元。
Poziotinib是由Spectrum Pharmaceuticals开发的一款EGFR exon 20/HER2 exon 20抑制剂。ZENITH20临床试验的队列3（Cohort3）纳入了79例患者，每天口服一次Poziotinib 16 mg。所有患者的中位随访时间为9.2个月，有12例进行中的患者仍在接受治疗。意向性治疗分析显示22例患者有部分缓解（RECIST），68例患者病情稳定，DCR为86.1％。确认的ORR为27.8％（95％CI 18.4-39.1％）。根据针对主要终点的预先指定的统计假设，观察到的下限为18.4％，未达到预先指定的下限> 20％。中位缓解时间为6.5个月，中位无进展生存期为7.2个月。安全性与使用其他二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂观察到的不良事件类型相似。3级治疗相关的AEs为皮疹（33％）和腹泻（23％）。94％的患者曾中断药物治疗，其中有6例患者（8％）因不良事件而永久停药。
EGFR罕见突变约占15%～20%，其中EGFR 20号外显子插入（EGFR exon 20ins）突变是最常见的罕见突变，约占罕见突变的一半，这类患者对目前已经获批的EGFR-TKI的治疗相对不敏感，亟需探索新的有效药物。虽然队列3（Cohort3）的数据隐藏在Poziotinib计划提交上市申请的新闻稿中，也难掩对其表现的失望，即便是FDA同意提交上市申请也没有阻挡住公司的股价下跌。ZENITH20研究共包括7个队列，ORR为1-4队列的首要终点，随着队列3的继续失败，已经有2个队列宣告Poziotinib失利，令人怀疑Poziotinib的市场潜力有多大。而且，后续药品的竞争也在加速，TAK-788甚至HER2 ADC药物也有可能瓜分这一市场，也就难怪市场不看好Poziotinib了。