2020肾脏病学进展系列——狼疮性肾炎研究进展
狼疮性肾炎研究进展
2019-2020年期间全球先后颁布了5项关于SLE或LN的临床指南，它们依次为：2019年SLE管理的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南、2019年中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南、2020年中国SLE诊疗指南以及2020年欧洲肾脏透析和移植协会（ERA-EDTA）的LN管理指南。2020年KDIGO的草案版也对LN的管理进行了更新。随着糖尿病、心血管疾病目标管理概念的延伸，LN的管理也逐渐开始强调目标治疗和严密控制，尤其是如何减少激素的用量及针对靶点的治疗越来越受到关注。下文就LN诊断和治疗的最新进展作一梳理：
01
狼疮性肾炎活动的新型非侵入性生物标志物
研究表明可溶性的CD163可在尿液中定量，它来自于裂解后的的CD163 M2c巨噬细胞受体，与活动性LN相关。研究者检测了来自墨西哥和美国的队列患者在LN复发时的尿液CD163，并评估12个月时的治疗效果。结果显示活动性LN患者尿CD163水平明显高于肾外活动性SLE、非活动性SLE和其他肾小球疾病患者（图1），并与疾病临床严重程度、组织学等级和组织学活动指数相关。6个月时尿CD163 <370 ng/mmol可预测12个月时肾脏的完全缓解。研究结果显示尿CD163反映了LN的组织学炎症，是一种很有前途的活动性生物标志物，而且随LN活动和治疗的时间而变化[1]。
图1 活动性LN尿CD163水平高于无肾炎的SLE和其他肾小球疾病
aLN-MX，活动性LN墨西哥队列；aLN-OSU，活动性LN OSU队列；KD，肾脏供体；iSLE，非活动性SLE；sSLE，肾外活动性SLE
02
基于肾活检的维持期免疫治疗管理是安全的，可以改善狼疮性肾炎的复发率
一项前瞻性队列研究纳入75名增生性LN，在维持治疗期间使用肾脏活检进行管理。这些患者已使用免疫抑制剂至少42个月，临床治疗有缓解，重复肾脏活检前至少保持了12个月的临床缓解。研究显示LN复发率为1.5人/年，明显低于报道的复发率。基线临床参数（血清肌酐、蛋白尿）和血清学参数(补体C3、C4和抗dsDNA)并不能预测活动指数或LN活动。因此，在一个有经验的中心以活检为依据管理维持期免疫抑制剂治疗是安全的，与传统的临床管理相比可能改善LN复发率[2]。
03
霉酚酸酯（MMF）或他克莫司（TAC）作为LN诱导治疗的10年预后
活动性LN患者接受MMF或TAC联合大剂量泼尼松龙治疗。6个月时治疗有效的患者转换为硫唑嘌呤（AZA）。评估10年的临床预后（肾脏复发、肾功能下降和死亡率）。纳入150例患者，MMF（59％）和TAC治疗的患者（62％）的完全肾缓解率相似（p=0.71）。MMF组和TAC组复发率相当。两组的复合终点eGFR≥30％、慢性肾脏病4/5期或10年死亡累积发生率均为33％（图2）。肾预后不良相关的独立因素是首次LN年龄、eGFR和治疗6个月时无效。长期随访显示TAC作为LN的诱导治疗不劣于MMF[3]。
图2 两组的复合终点
04
新型生物制剂在SLE治疗中的应用
贝利尤单抗（belimumab）是人源化IgG1γ单克隆抗体，可特异性结合可溶性肿瘤坏死因子家族B细胞活化因子（BAFF），阻止BAFF与B细胞结合，促进B细胞凋亡，实现治疗SLE的目的。2018年BLISS东北亚研究提示，在中国、日本和韩国入组的677例SLE患者中，SLE标准治疗基础上联合使用贝利木单克隆抗体的应达率为53.8%，显著高于对照组。2020年发表的BLISS-LN研究，在其基础上纳入448例狼疮性肾炎活动患者，1:1随机进入“贝利尤单抗10mg/kg 标准治疗组”或“安慰剂 标准治疗组”。主要终点：104周的肾脏疗效应答（PERR，尿蛋白肌酐比值≤0.7；eGFR的降低≤复发前20%或≥60 ml/min/1.73m2）；次要终点：104周的完全肾脏缓解（CRR，尿蛋白肌酐比值 <0.5；eGFR的降低≤复发前10%或≥90 ml/min/1.73m2）。结果显示，与安慰剂 标准治疗组相比，贝利尤单抗 标准治疗组的患者达到并维持PERR和CRR的比例更高；肾脏相关事件的发生风险显著减少。这项针对活动性LN患者的研究显示贝利尤单抗加标准疗法的患者能达到更高肾脏疗效应答且能显著减少激素用量 [4]。2019年贝利尤单抗获得中国药监局批准，适用于在常规治疗基础上仍有高疾病活动［如抗双链DNA抗体阳性、低补体、SLE疾病活动指数（SLEDAI）-2000评分≥8分］的SLE成年患者，也作为唯一推荐的生物制剂写入了“2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南”。
05
利妥昔单抗（抗CD20）联合贝利尤单抗（抗BAFF）
有研究者认为不同“靶点”的B细胞生物制剂联合使用后可能疗效更佳。研究评估利妥昔单抗联合贝利尤单抗治疗难治性LN的安全性和作用机理进行了相关研究。CALIBRATE研究结果显示贝利尤单抗联合利妥昔单抗和环磷酰胺是安全的，但与单独的B细胞耗竭相比，该方案并没有改善临床疗效[5]。
近些年，随着对SLE发病机制的深入理解，越来越多可能的治疗潜在靶点不断被挖掘（图3），针对B细胞、T细胞以及各种细胞因子的靶向药物层出不穷[6]。除了贝利尤单抗，比较有前景的药物还包括：
1
JAK1/2抑制剂：巴瑞替尼，可以显著抑制干扰素途径激活所产生的大量细胞因子通过活化JAK-STAT信号通路发挥促炎作用。
2
I型干扰素（IFN）受体单抗：Anifrolumab，针对I型干扰素（IFN）受体亚基1的人源化单抗。
3
新型钙调神经磷酸酶抑制剂：Voclosporin，由环孢素结构演变而来，效力是环孢素A的4倍。
4
BAFF和APRIL双靶向：泰它西普（telitacicept），同时抑制BAFF和APRIL双靶向生物新药。
5
靶向CD40及其配体：CD40L作为肿瘤坏死因子家族的重要成员，可与B细胞表面表达CD40受体结合，参与B细胞的分化、抗原类别转换和生发中心的形成。在SLE患者中，CD4 和CD8 T细胞均过表达CD40L。
随着新药的不断开发以及临床试验的进行，越来越多靶向药物展现出治疗LN的优势，我们期待它们能够走得更远真正进入临床进而造福广大患者。
图3 SLE的治疗靶目标
参考文献
1.Mejia-Vilet JM, Zhang XL, Cruz C, et al. Urinary Soluble CD163: a Novel Noninvasive Biomarker of Activity for Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol. 2020;31(6):1335-1347.
2.Malvar A, Alberton V, Lococo B, et al. Kidney biopsy-based management of maintenance immunosuppression is safe and may ameliorate flare rate in lupus nephritis. Kidney Int. 2020;97(1):156-162.
3.Mok CC, Ho LY, Ying SKY, Leung MC, To CH, Ng WL. Long-term outcome of a randomised controlled trial comparing tacrolimus with mycophenolate mofetil as induction therapy for active lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2020;79(8):1070-1076.
4.Furie R, Rovin BH, Houssiau F, et al. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2020;383(12):1117-1128.
5.Atisha-Fregoso Y, Malkiel S, Harris KM, et al. Phase II Randomized Trial of Rituximab Plus Cyclophosphamide Followed by Belimumab for the Treatment of Lupus Nephritis. Arthritis Rheumatol. 2020.
6.Murphy G, Isenberg DA. New therapies for systemic lupus erythematosus - past imperfect, future tense. Nat Rev Rheumatol. 2019;15(7):403-412.
-The End-
文字|张承宁 张波
编辑|金鑫 潘艳艳【江苏省人民医院肾内科】