CAR和TCR疗法的比较

在ACT、TCR 和CAR-T疗法中，修饰的T细胞是成功用作治疗实体瘤的临床免疫疗法（图 1）。CAR T细胞被设计成将任意特异性转移到免疫效应细胞上，如T细胞，它专门消除携带抗原的肿瘤细胞。

CAR具有源自抗体、CD3ζ和跨膜结构域（所谓的第一代 CAR）的scFv。通过这种方式，工程化CAR能够识别特定的肿瘤相关抗原 。因此，CAR 能够结合未加工的肿瘤表面抗原而无需MHC加工，而 TCR与嵌入MHC的肿瘤细胞内和表面抗原肽结合（表 1）。

通常，CAR scFv域用于与细胞表面抗原结合。scFv片段可以以抗原依赖性机制指导T细胞的组成型激活和增殖。

图1 TCR与CAR和转基因T细胞在免疫治疗中的对比。癌症靶向受体TCR和CAR被引入激活的 T 细胞，使它们能够抵抗特殊类型的癌症。T细胞表面CD3的 ζ 亚基对于触发 T 细胞的信号级联至关重要。与需要由内源性CD3激活的TCR不同，CAR是由连接到CD3ζ亚基的单链可变片段 (scFv)制造的杂合受体。引入和内源性TCR均可识别癌细胞上的HLA肽。相反，CAR不直接识别HLA，HLA以独立于TCR 的方式触发T细胞信号级联。

表 1 TCR 和 CAR 的比较特性。

第一代CARs T细胞显示出有限的扩增和相对较短的持久性，这在临床研究中未能激发强大的抗肿瘤活性。“第二代”CAR 的临床活性可由CD3ζ结构域插入诱导，即共刺激受体CD28 (28ζ)、4-1BB/CD137(BBζ)和OX40(OX40ζ)CAR。CD28或 CD137/4-1BB 被添加到CAR-T细胞的CD3ζ内域，然后促进更强大和持久的 T 细胞反应。此外，这些靶向CD19抗原（CD19特异性scFv）的第二代CAR 对B细胞恶性肿瘤具有高度活性，并具有良好的临床益处。为了克服每个单独共刺激域的局限性，第三代CAR被提议同时结合两种共刺激信号（CD28和4-1BB），与第二代相比，它具有更好的扩展性和更长的持久性。

而TCR是与MHC结合抗原结合的α/β异源二聚体（图1）。如上所述，与TCR相比，CAR识别导致T细胞活化的肿瘤抗原，具有不同的功能。CAR-T 细胞疗法在靶向肿瘤特异性抗原时具有某些缺点，例如肿瘤外毒性。

与CARs相比，TCRs在基于T细胞的治疗中具有几个结构优势，因为它们的受体结构中有更多的亚基（10个亚基对1个亚基），更大的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAMs）（10对3个），对抗原的依赖较少（1 对 100），更多的共刺激受体（CD3、CD4、CD28 等）。具有低MHC相互作用亲和力范围 (104-106M-1) 的TCR已被建议用于有效的T细胞刺激。相反，CARs 具有更高的亲和力范围 (106-109M-1) 和解离率以识别细胞表面抗原。为了保持高抗原敏感性并识别pMHC，已建议使用单体TCR-CD3复合物。相比之下，CAR介导的细胞敏感性需要更高密度的细胞表面抗原。

此外，T细胞/抗原相互作用是在免疫突触(IS)结构中启动的，其中TCR呈现具有外周LFA-1粘附的环形区域，而CAR则显示出无环区域的弥漫性LFA-1分布。因此，TCR-IS启动比CAR-IS更慢但持续时间更长的信号。同时，CAR-T细胞表现出更快的杀伤功能并转移到下一个肿瘤靶点（连续杀伤），这与TCR-T细胞信号延长和杀伤时间更长形成鲜明对比。

涉及TCR和CAR疗法的临床试验有可能抑制肿瘤进展。CARs无法有效抑制某些实体瘤的恶性细胞，这是由于存在各种类型的抗原、它们的表达水平、免疫抑制环境以及CARs的构建。然而，TCR-T 细胞转移疗法已经有效地治疗了一些实体瘤和血液肿瘤。