11月23号，FDA批准了lumasiran（Oxlumo）的上市申请，这是一种用于罕见遗传病原发性1型高草酸尿症（PH1）的RNA干扰（RNAi）疗法，也是FDA批准的第3款此类疗法。PH1患者肝脏会产生过量的草酸盐，会累积在肾脏和尿路中，引发肾结石、器官损伤和终末期肾病。在lumasiran问世之前，治疗PH1的唯一方法是肝脏移植。
Lumasiran以及FDA批准的另外两款RNAi疗法patisiran（Onpattro）和givosiran（Givlaari）均由美国生物制药公司Alnylam Pharmaceuticals开发，这3种药物都用于治疗罕见遗传病。Patisiran于2018年获批，用于治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病（TTR-FAP）；Givosiran于2019年获准，用于治疗急性肝卟啉症。
从RNAi的首次发现到第一个RNAi疗法的上市，花了20年的时间，RNAi领域一路上的发展经历了无数的障碍和挫折，但现在正在走向新的时代。
1998年，生物学家Andrew Fire和Craig Mello在Nature上发表了一项研究成果，他们首次将双链RNA导入秀丽隐杆线虫细胞中，并发现双链RNA较单链RNA更能高效特异地阻断相应基因的表达，他们将这种现象称为RNA干扰。二人也因这一突破性的发现赢得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。
来源：诺贝尔官网
在2000年代初，这一发现也引起了研究人员的极大兴趣，他们希望将RNAi作为一种技术用于基础科学和治疗领域。理论上只要任意致病蛋白的基因编码序列是已知的，RNAi就可以靶向这个蛋白的产生过程。于是，在罕见遗传病、癌症和传染病等多种疾病领域的研究也如雨后春笋般涌现。然而，早期临床试验的结果却不尽如意，低疗效和有害副作用使得疗法未能取得长足进展。Bevasiranib是第一批进入临床III期试验的RNAi疗法之一，由OPKO Health开发，用于治疗黄斑变性，但因早期结果不佳于2009年终止了临床试验。到了2010年，罗氏、辉瑞和默沙东等制药巨头纷纷关闭了各自的RNAi研究项目，RNAi疗法开发走入了“至暗时代”。“第3种RNAi疗法lumasiran的批准对RNAi领域来说是一个巨大的里程碑，"迈阿密大学的分子遗传学家Derek Dykxhoorn说，"这项技术能够利用细胞自身的内源性沉默机制来治疗疾病，但从研究到成为FDA批准的疗法，是一个漫长的历程。"Dykxhoorn说，因为siRNA很容易被血液中的酶降解，疗法开发面临的主要障碍是将足量的小干扰RNA（siRNA）准确递送到体内特定的细胞中。为了解决这个问题，科学家们在siRNA的包装方法开发上持续攻坚。早期的一种有效技术将siRNA包装在脂质纳米颗粒（LNP）中。但这些LNP也存在着一些缺点。例如，虽然携带着siRNA的LNP随着血液流动会在肝脏中积累，但肝脏并不是疗法明确的靶器官，研究人员想要的是一种在组织递送过程中具有高度选择性的方法。GalNAc是Alnylam开发的另一种递送技术，能将N-乙酰半乳糖胺与siRNA连接起来。肝细胞表面的受体可识别N-乙酰半乳糖胺，从而能高度特异性地进入肝细胞，同时限制脱靶效应。Alnylam开发的包括lumasiran在内的许多疗法都使用了这一技术。
GalNAc-siRNA偶联物向肝细胞中的递送（来源：Nucleic Acid Therapeutics）
除了Alnylam的3个获批药物，Alnylam的另一个疗法inclisiran也已申请上市，这是一种治疗高胆固醇血症的RNAi疗法，可以抑制肝脏产生胆固醇代谢酶PCSK9。Inclisiran的临床III期数据十分优秀，除具有耐受性好、安全性高等特点，患者1年仅需接受两次皮下注射，即可保持低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的长效降低。今天，欧盟已批准inclisiran上市，而FDA预计将在本月宣布inclisiran的批准结果，这将是一个新的里程碑，标志着RNAi在一种常见疾病上的首次成功。将靶点拓展到肝脏之外是下一个大考验。RNAi疗法在肝脏以外靶点的临床试验还处于早期阶段。为了在其它器官中发挥作用，研究人员需要找到与GalNAc类似的方法。Alnylam的管线中除了多款肝脏疾病的RNAi疗法，也有中枢神经系统和眼睛领域的在研疗法。
来源：Alnylam官网
Alnylam的成功表明RNAi已经成为一种平台技术。其它生物技术公司如Dicerna Pharmaceuticals和ArrowheadPharmaceuticals也有几款在研RNAi药物管线。"还有很多事情要做，这只是一个开始。"Alnylam的lumasiran项目副总裁兼总经理Pritesh Gandhi博士说。1# RNA Interference Comes of Age（来源：TheScientist）2# Aaron D. Springer, Steven F. Dowdy. GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics. Nucleic Acid Therapeutics (2018)3# Ray, K. K., Wright, R. S., Kallend, D., Koenig, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine (2020)4# “沉默”带来了突破——解读2006年诺贝尔生理学或医学奖（来源：生命世界）
