软组织肉瘤免疫治疗基本认识
甲乙丙丁:@华哥 请你看一下，这张检测报告是不是有意义？
华哥:
这是检测肿瘤的PD-L1蛋白表达，结果是阴性
是为了预测 免疫检查点抑制针PD1的有效性
肿瘤的PD-L1蛋白表达，强阳性越高，PD1针有效概率越高
PD-L1阴性，有可能有效 有可能无效
打“抗癌神针”PD1，因为见效慢（六针以上才知道结果，21天打一针，时间长）而费用又高，医学界，一直想找个指标，用以打针之前，就能预测有效的可能性
最初，找出的指标，就是肿瘤的PD-L1蛋白表达
后来大量的临床发现，PD-L1阴性的的肿瘤病人中，也出现有效
于是，又换了一个指标，叫MSI（按检测方法的两种，对应MMR指标，也是一样的道理）
美国FDA随后批准 PD1适应症不再是以前的恶黑 非小肺癌等有限的癌症，而是 适用于一切癌症，只要病人的肿瘤的MSI指标高。
MSI，是指肿瘤细胞核里的染色体上微卫星不稳定
发展到现在，医学又发现MSI也不够精准，又有TMB指标出现
但因检测的便利性和费用问题，仍然有医院给肿瘤病友检测 PD-L1蛋白表达，因为快速而便宜
而且 PD-L1只要强阳性（比如免疫组化中三个+号），PD1有效的概率极高
所以，仍然有检测上的意义
甲乙丙丁:
@华哥 这下彻底明白了。以前大家都在解释这几个指标，但没有谁能解释他们之间的关系。十分感激
华哥:普及和拓宽一下治疗方法上的认识
软组织肉瘤，本质上是一种基因病，染色体上的基因突变，产生了异常细胞，身体丧失了两大机能所致。
手术 放疗 化疗，还有靶向药治疗，全是针对肿瘤的，想切 想杀 想灭肿瘤（基因突变后的异常细胞）
但没有断根，除了其中少比例的幸运者 在早期 Ia期，手术全切掉了，有幸从此告别外
大部份比例的肿瘤病人，还会复发和转移
靶向药治疗，只是一种维持性质的
它迟早会耐药
其中少比例的患者，能在靶向药耐药前，把肿瘤全消失
帕唑帕尼 是9%的比例
西地尼布高点
但他们消失后，几年后又重新长出来
腺泡肉瘤为例，统计到的113人中，有3人以靶向药把肺部转移灶吃消失
停药后，再次出现长出来的，最长时间的人，是二年八个月
所以，并没有断根
仍然算维持性治疗
肉瘤病，要断根，免疫疗法（或与其他联用），是方向和希望
免疫疗法的原理很简单
就是企图唤醒恢复肿瘤病人体内的免疫系统功能
甲乙丙丁:
但我第一步就不顺利，PDL-1阴性。
华哥:
两大机能是：细胞的自我监控自我凋亡（自杀）生命周期调控功能
免疫系统对没有自杀的异常细胞的识别和扑杀功能
这两大功能有一个正常，人体就长不出肿瘤
恢复前者机理的，称肿瘤的基因疗法
恢复后者机能的，称肿瘤的免疫疗法
基因编辑CAS9等，病毒疗法等，属基因疗法
而免疫疗法 各类很多，全世界医学界没白天没晚上的还在研发
其中，PD1/PDL1的成功上市，最具实用性和冲击力
虽然它只解决了人体免疫系统对肿瘤细胞的识别（被肿瘤细胞屏蔽催眠N种路径中的一种），但一旦PD1起了效，就能达到长期控制（十年以上）不进展的效果
所以，费用昂贵，也蜂拥而上
肿瘤细胞为在体内生存，避免被人体免疫系统识别和扑杀，在细胞表层长了各种触角，其中PD-L1就是一种催眠蛋白
长在肿瘤细胞表面的PD-L1，能够与免疫系统（有多种细胞组成）的T细胞的表层PD1结合，令T细胞丧失识别功能
肿瘤细胞的PD-L1一旦与免疫细胞的PD1结合，人体的免疫系统就识别不了这是异常细胞，就不启动后续的扑杀程序
所以，人为打PD1针药下去，与肿瘤细胞的PD-L1结合，注意是药与它结合，把它占了，则它就没能力再去结合免疫细胞的T细胞上的PD1了
是这个原理
称 免疫检查点抑制剂
为什么抗癌神针是一种抑制剂？因为它抑制肿瘤细胞的PD-L1与免疫细胞的PD1相结合
PD1为什么不能百分百有效？
因为肿瘤不只这一条结合办法来抑制免疫细胞，专业术语称 PD-1/PD-L1信号通路
它还有别的“触角”
医学界已知的“触角”，如上图
还有许多 医学家暂时未知的触角
薇妙薇笑:
那如果试Pd1还需要做检测吗？
华哥:
要。
只有两种情况下，不需要基因检测来预测PD1的有效性：
第一种情况，那些对PD1有效率极高的肿瘤，比如霍奇金淋巴瘤，随便来一个，PD1单药有效率90%
这种病人，做检测就是浪费钱和时间
有效率太高了
第二种情况，那些早期肿瘤病人时间耗得起（PD1针21天一针，六针以上需数月到半年，他无所谓病情进展不快没有时间压力）且经济条件较好，打几针PD1浪费得起，且属于PD1整体有效率还可以的那些肿瘤类别
即，有时间有钱+有效率还可以的肿瘤类别，他不愿做检测预估，直接盲试PD1
薇妙薇笑:
检测费用能赶上两针了
华哥:
什么样的病人打PD1越打越严重？
特殊的基因突变，如MDM2基因扩增、EGFR突变、JAK2突变以及LKB1突变等
这些突变，比较容易出现在骨肉瘤和肺癌病人中
其真正的原因和道理，诸子百家，各种说法
什么样基因突变的病人，PD1极有效？
有一些特殊的基因突变，虽然他什么指标都不好，比如PD-L1阴性，MSI也稳定，TMB也不高等等
但他有POLE基因突变，恭喜，中奖了，PD1有效的概率极高
综上，说明一个问题：对PD1相关的理论研究，还没有完全吃透，落后于实践
华哥:
那免疫疗法，是不是只有PD1？
不是，免疫疗法，还有免疫细胞疗法，肿瘤疫苗等等
免疫细胞疗法，就是把人体的免疫细胞 拿到体外去（抽血筛选）培育和修改，复制后回输回来身体里
它的思想很简单：既然肿瘤病人体内的免疫细胞，不能识别和扑杀肿瘤细胞，那我把它修理一下
其中比较有代表性的有 CAR-T疗法，TCR-T疗法
其中CART疗法，已经有两款在美国上市一两年了
它对于白血病（中的一种）和淋巴癌（中的某种），直接CR掉 就是治愈
其中的TCRT疗法，按靶点不同，也分种，值得注意的是，TCRT疗法，对滑膜肉瘤（其中有相应靶点的病人），极有效，有晚期滑膜肉瘤患者，直接CR的案例，非常震惊
溶瘤病毒疗法，要么无效，一有效，就是治愈
它的原理，说起来简单：
病毒对细胞核有入侵性，能把DNA基因片段强行传给细胞核:
把 经处理过的病毒，注射到肿瘤里
病毒攻击侵染到肿瘤细胞里
直接把肿瘤的细胞核里DNA全搞乱了
肿瘤细胞为了躲避人体免疫系统的攻击，不断突变，但恰恰容易被病毒攻击
但它的难题是，不容易找到合适的病毒
全世界，目前被官方正式批准的 用以治疗肿瘤的溶瘤病毒产品，目前仅一种
但是，最新有个动态是，生产PD1的老美公司，年初去收购了澳洲的病毒公司
这暗示：PD1联合相关溶瘤病毒，将是免疫疗法未来的一个方向。