不对称多米诺亲电子卤环化反应，是合成结构复杂化合物的有效策略，虽已报道多种催化对映选择性多烯环化反应，但仅获得稠环手性产物。近日，香港中文大学杨英洋（Ying-Yeung Yeung）教授和谢应龙（Ying-Lung Steve Tse）教授共同合作在Nat. Catal.上发表论文，报道了一种烯烃酮酸（olefinic keto-acids）底物的高效且高度（非）对映选择性的卤环化（halocyclization）和螺缩酮化（spiroketalization）反应，从而获得具有价值的螺环化合物。值得注意的是，富电子的硫脲（thiourea）催化剂对于高对映选择性至关重要。此外，对照实验和计算研究表明，反该应是通过双重动态动力学拆分（DKR）机理进行。相关研究成果发表在Nat. Catal.上（DOI: 10.1038/s41929-020-00530-9）。
（图片来源：Nat. Catal.）
未活化烯烃的亲电卤环化反应，可同时形成各种杂/碳环和可修饰的卤素键，因此对于药物和天然产物的合成非常有用。然而，其不对称反应模式却具有难度，因为富含对映体的卤素离子中间体可通过烯烃-烯烃的降解而迅速消旋。虽然已在不对称卤环化反应领域中取得重大进展，但大多数都致力于烯烃底物的单环化反应。同时，催化的对映选择性多烯环化反应的实例非常有限，并且只获得稠环产物。理论上，多米诺不对称亲电卤环化反应涉及使用在末端烯烃和头部亲核试剂之间包含过渡亲核试剂的底物，可获得手性多环化合物。然而，迄今为止仅报道了由亲电子卤素引发的催化不对称卤多环化的几个例子（Fig. 1a）。2007年，Ishihara课题组报道了使用化学计量的Lewis碱性亚磷酰胺作为手性促进剂，实现了多烯的碘环化反应。随后，该课题组继续报道了使用手性亚磷酸酯-脲双功能催化剂，实现2-香叶基酚（2-geranylphenols）的多环化反应。最近，Yamamoto课题组报道了由手性1,1'-联-2-萘酚（BINOL）衍生的硫代磷酰胺催化剂，第一次实现了多烯的催化不对称溴环化反应。在此类反应中，亲电卤素源（X）与多烯1中未活化的烯烃反应，以产生环卤鎓离子A。过渡亲核试剂（多烯环化的情况下为烯烃）对环卤鎓离子A进行亲核攻击，然后使用头部亲核试剂进行进一步环化，从而得到多环产物2。此外，受多烯的催化不对称卤环化和烯酸的卤代内酯化的启发，作者设想可在烯烃和羧酸之间插入一个羰基作为过渡亲核试剂，从而实现多米诺卤环化和螺缩酮化反应（Fig. 1b）。首先，烯烃酮酸底物3与卤素源反应生成环卤鎓中间体B，然后将其进行亲电卤环化反应形成卤代螺缩酮产物4。同时，若使用含有两个羰基的过渡亲核试剂底物5，也可能通过多米诺卤环化/螺缩酮化反应，经中间体C从而生成双螺缩酮6。
（图片来源：Nat. Catal.）
首先，作者以酮酸3a为底物，NBS作为卤源，对催化剂7进行了筛选（Fig. 2）。当使用S-BINOL衍生胺催化剂7i，并于CHCl3/甲苯的混合溶剂中反应时，可获得e.r.为98.5:1.5和d.r.>50:1的溴代螺酮产物4a-Br。
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在获得最佳反应条件后，作者首先对底物3进行了扩展（Fig. 3）。当以NBS作为溴源时，芳环上具有各种富电子和缺电子取代基的底物3均可顺利进行卤环化反应，从而获得相应的产物4-Br（收率高达93％，e.r.高达99.5:0.5，d.r.高达61:1）。同时，对于较高浓度的大规模反应（1 mmol的3a），可在较低的催化剂负载量（1 mol％的7i）下以较短的反应时间（12 h）完成反应。其次，使用NIS作为碘源，同样可与体系兼容，从而获得相应的产物4-I（收率高达92％，e.r.高达99.5:0.5，d.r.高达44:1）。此外，该方法也适用于天然产物的合成。丹参螺缩酮内酯是一种从丹参中提取的天然产物，可用于治疗肾衰竭、心脏病和中风。通过此催化方案，反应以良好的收率和立体选择性获得了4m-Br，再经自由基脱溴得到化合物8，为丹参螺缩酮内酯的结构类似物。
（图片来源：Nat. Catal.）
紧接着，作者对氯源进行了筛选（Fig. 4）。当使用亲电性低的NCS和NCP作为氯源时，反应缓慢。当使用反应性更高的1,3-二氯-5,5-二苯基乙内酰脲（DCDPH）作为氯源时，可获得相应的氯环化产物4-Cl（收率高达90%，e.r.高达98.0:2.0，d.r.高达99:1）。
（图片来源：Nat. Catal.）
随后，作者对烯烃二酮酸5的卤环化反应的可能性进行了研究（Fig. 5）。值得注意的是，该反应可获得八个可能的立体异构体，若要通过一步法直接构建四个新键和三个立体异构中心则极具挑战性。令人欣慰的是，当使用奎宁衍生的氨基脲催化剂7k时，可获得目标氯代双螺缩酮产物6，e.r.为95.0:5.0，d.r.为9:1:0:0。
（图片来源：Nat. Catal.）
为了深入了解催化剂和卤素源之间的潜在作用，作者进行了相关的对照实验（Fig. 6）。首先，作者认为硫脲中路易斯碱性硫化物可与亲电子Br配位，13C NMR研究表明，7w-Br的羰基碳的信号向上移26.1 ppm（Fig. 6a）。其次，当使用不同的溴源（如NBP、DBDMH、NBA、TBCO和 TsNBr2），产物4a-Br的对映选择性与NBS作为溴源时相当，这表明卤素载体可能不参与对映选择性的确定步骤（Fig. 6b）。随后，红外研究表明，在1771.2 cm-1发现3h中缩酮C–O吸收峰，与螺缩酮产物4h-Br（1771.6 cm-1）中C–O吸收峰相似（Fig. 6c）。此外，对酮酸3a的X-射线晶体结构分析发现，羰基上的孤对电子指向的位置非常接近酮的碳，该距离（2.65 Å）明显短于碳和氧的范德华半径之和（3.25 Å），这归因于氧孤对与缺电子碳的相互作用（Fig. 6d）。因此，作者认为相互作用（可能为n(O)→π*(C)）可能在固定中间体的几何形状中起关键作用，这对于提高反应效率和立体选择性非常重要。最后，为了进一步阐明反应的历程，作者采用密度泛函理论（DFT）对底物3a、催化剂7i和NBS的反应进行了理论计算，从而提出了合理的解释。
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总结：香港中文大学杨英洋教授和谢应龙教授合作报道了使用富电子的硫脲催化剂，实现烯烃酮酸底物的高效且高度（非）对映选择性的卤环化和螺缩酮化反应，从而获得具有价值的螺环化合物。此外，对照实验和计算研究表明，该反应是通过双重动态动力学拆分机理进行的。
