王炸组合---靶向+免疫治疗联合抗肿瘤

作者简介

邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 影子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。

免疫治疗PD-1/PD-L1的优势很明显的一点就是一旦起效，可以实现5-10年的长期生存，同时因为其副作用低，患者的耐受性好，得到很多肿瘤患者的亲耐。但是免疫治疗也有其致命的缺点，就是单药有效率只有20%。为了打破这一僵局，专家们进行了很多尝试，比如免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗。我们都知道免疫治疗联合化疗、放疗在肺癌治疗上已经很成熟，被国内、国外的专家肯定。今天我们谈一谈免疫治疗联合靶向治疗在肿瘤治疗上面的进展。

我国是肝癌高发国家，全球范围内一半以上的肝癌发生在中国，又被称为“中国癌”。肝癌之所以高发和我国慢性乙型肝炎感染有直接关系 。对于早期肝癌可以手术切除，那么，对于复发及转移的晚期肝癌该如何治疗？肝癌对化疗和放疗不敏感。目前的研究显示靶向治疗和免疫治疗对肝细胞肝癌效果较好。

影视演员—傅彪，在冯小刚的电影《甲方乙方》、《没完没了》、《大腕》中，除了想到葛优葛大爷以外，印象最深的应该就是傅彪了。或许00后、90后都已经不认识他是谁，但是60后、70后、80后的眼里，他还是一位很有名的配角。很不幸的是，2004年傅彪确诊晚期肝癌，用尽当时最好的治疗手段，仅仅存活了一年。肝癌在当时是当之无愧的“癌中之王”，因为真的是无药可用。

但是，随着2007年靶向药多吉美（索拉非尼）的上市，改变了肝癌无靶向药的一个空白，一定程度上延长了晚期肝癌的一个生存期。特别是2018年，仑伐替尼的上市，彻底改变肝癌治疗现状。

仑伐替尼，英文名Lenvatinib。它是一个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-a、KIT、RET等。

REFLECT研究

是仑伐替尼对比目前肝癌一线药物索拉菲尼的临床研究，它是对权威的挑战，很幸运的是，挑战成功，特别是对于中国人群来说，一线使用仑伐替尼相比于一线使用索拉菲尼延长了5个月的总生存期，这是一个非常大的成功。数据如下：

仑伐替尼与索拉非尼一线治疗中国肝癌患者数据

　仑伐替尼     索拉非尼

　　mOS（月）     15        10.2

　　mPFS（月）    9.2       3.6

　　mTTP（月）    11.0       3.7

ORR         21.5%      8.3%

肝癌大咖秦叔逵教授指出

仑伐替尼的成功对于亚洲，尤其是中国肝癌患者意义重大。在中国，因HBV感染引起的肝癌占90%以上，而索拉非尼对HBV引起的肝癌效果不佳。可喜的是，在仑伐替尼的III期临床研究中，我们看到其对中国肝癌患者、HBV相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼，提示仑伐替尼更适合中国肝癌患者。

好事成双，仑伐替尼单药治疗肝癌有效率已经成功的前提下，又进行了靶向联合免疫治疗的研究，果然不负众望，K药+仑伐替尼（王炸组合）治疗晚期肝癌控制率93.3%！

2019年AACR会议上，联合方案公布了临床数据

临床设计：招募30位肝癌患者，仑伐替尼剂量12mg（大于60kg患者）或8mg（小于60kg）/天，Keytruda剂量是200mg（3周一次）。

临床数据：30位患者中，13位患者肿瘤显著缩小，16位患者肿瘤稳定，1位患者不能评估，客观缓解率43.3%，疾病控制率93.3%。具体如下：

基于上面的I期临床研究结果，近期FDA已授予仑伐替尼联合Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）用于一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌（HCC）患者！（效果太好，FDA都不等三期临床结果，火速安排用于临床，不得不说美国的效率高，赞赞赞！）

K药+仑伐替尼（王炸组合）除了在肝癌上面获得巨大成功，我们来看一看还有哪些肿瘤从中获益？

1.非小细胞肺癌

开放性Ib/II期的研究,纳入了21例晚期NSCLC患者，仑伐替尼20mg/d +K药200mg/21d方案。患者中，14%为初治，33%患者既往接受过一线治疗，48%接受过2线治疗， 5%经三线以上治疗。PD-L1表达情况为9名阳性(TPS≥1%)，5名阴性(TPS<1%)，7名未知。 结论：总有效率ORR为33.3%(包括1例完全缓解，6例部分缓解，)，疾病控制率DCR为80.9%，中位PFS为7.4月。Ps：无论PDL-1表达情况均有效。

2.肾透明细胞癌

开放性Ib/II期研究，纳入30例晚期肾细胞癌(RCC)患者，仑伐替尼20mg/d +K药200mg/21d方案。其中40%为初治患者。结论：患者有效率ORR为70%，中位PFS达到18个月。Ps：无论PDL-1表达情况均有效。

3.子宫内膜癌

开放性Ib/II期的研究,纳入53例晚期子宫内膜癌患者，仑伐替尼20mg/d +K药200mg/21d方案。所有患者都接受过至少一次系统治疗，其中59%的患者都接受过至少两次系统治疗。结论：25位肿瘤明显缩小，客观有效率高达47.2%， 19位患者肿瘤稳定不进展，疾控控制率83%。Ps：无论PDL-1表达情况均有效。

我们都知道胃癌、肠癌的治疗在很长时间内都没有新的进展，特别是其他肿瘤上热火朝天的免疫治疗，胃癌、肠癌也显示了“冷肿瘤”的特性，疗效不显著。除了对于微卫星不稳定的MSI-H的胃癌、肠癌（比例太低，不到10%）免疫治疗显示有效。但是，2019年的ASCO 给胃癌、肠癌患者带来的新的希望。瑞戈非尼联合O药(王炸组合)在一期临床显示出傲人的成绩。话不多说，直接上数据。

开放标签的剂量发现和剂量扩展Ⅰb期研究（REGONIVO, EPOC1603）：瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌或结直肠癌

一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，其中胃癌和结肠癌各25例，既往接受的中位治疗线数为3线（2-8），入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗。所有患者中，只有1例是MSI-H，其余49例为MSS型。在Dose-finding 阶段评估最大耐受剂量，分为3组：①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停药7天；②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停药7天；③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停药7天。三组均联合nivolumab 3mg/kg q2w。

研究显示：瑞戈非尼 80mg/d 的组为最安全的剂量，后期的临床研究推荐此剂量。研究中总的治疗反应率为40%，疾病控制率为88%，所有患者的中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，晚期肠癌的中位PFS为6.3个月，晚期胃癌的PFS 为5.8个月。