可治性罕见病—囊性纤维化
一、疾病概述
囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)是一种侵犯多种脏器的遗传性疾病，主要表现为外分泌腺的功能紊乱、黏液腺增生、分泌液黏稠等。临床上最常影响呼吸道，也有胰脏、肠道、肝脏、肾脏等器官损害。
CF是常染色体隐性遗传疾病，最常见于北欧血统白种人[1]，发病率最高的是欧洲、北美和澳大利亚（1/3 000新生儿），在南美为1/12 000，黑种人儿童为1/17 000，亚洲人种较为罕见（日本1/350 000）。其致病基因是位于染色体7q31的囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)基因，CFTR是cAMP调节的
阴离子通道，在气道、胰道和其他组织上皮细胞的顶端表面表达。当CFTR缺失或活性降低的时候，氯离子和碳酸氢根离子运输也相应地减少，易诱发强烈的分泌物浓缩、阻塞，并最终导致器官损伤[2]。目前，CFTR基因已检测出2 000多种突变，其中有242种突变被证实可导致囊性纤维化。尽管存在致病
基因等位基因的多样性，85%～90%CF白种人患者携带至少一种F508dcl突变。多数囊性纤维化患者于年轻时死亡，但随着近年来治疗的进步，发达国寡CF的预期寿命可达50岁[3]。
二、临床特征
CF的临床表现可出现在各系统中，包括呼吸、消化、生长发育及生殖系统等。
1．呼吸系统
主要表现为反复支气管感染和气道阻塞症状。CF患者气道内可产生大量黏稠黏液阻塞细小气管，并滞留肺部形成细菌繁殖场所，导致肺部反复感染并发生肺组织的变化。CF患者在新生儿期即可出现症状。早期可有咳嗽、咳痰、运动量减少，伴发肺炎、肺不张后咳嗽加剧，痰黏不易咳出，呼吸急促。同时
可出现咳血、支气管扩张、肺脓肿、肺高压等表现。肺组织变化可导致长期呼吸困难，可见杵状指。肺部广泛纤维化及肺气肿后，可有喘息、气促，常并发气胸和纵隔气肿。CF患者鼻旁窦内的黏液增多也会阻塞鼻旁窦导致感染，长期反复的鼻旁窦感染可出现鼻息肉增生，也可阻塞呼吸道从而引起呼吸困难。
2．消化系统
新生儿期由于肠道黏稠黏液分泌增加及胰酶缺乏影响蛋白质消化等原因，约10%患儿可出现胎粪梗阻。儿童也可发生肠梗阻和直肠脱垂。分泌胰液的胰脏同样也会因分泌物过于黏稠阻塞胰液进入肠道，堆积在胰脏的消化液会引起胰腺炎，并对胰脏产生难以修复的损伤。同时消化道内的胰液不足会引腹胀、腹泻等消化不良症状并影响营养吸收导致营养不良甚至生长发育不良。脂溶性
维生素D、维生素E、维生素K吸收也受影响，可出现干眼病、夜盲、骨质疏松、佝偻病、贫血及出血性疾病等。由肝脏分泌的胆汁也会过于黏稠阻塞胆管，造成肝脏损害，可出现黄疸，长期可导致肝硬化，出现门静脉高压、食管静脉曲张、脾功能亢进、凝血功能异常等。
3．内分泌系统及生长发育
当胰脏受损时负责分泌胰岛素的胰岛细胞也会受损死亡，瘢痕胰腺不能产生足够胰岛素，2%～3%的CF患者可发生胰岛素依赖型糖尿病。CF青少年常出现生长缓慢、青春期延迟及活动能力降低等，造成此病症的原因很多，包括长期的肺部感染、营养吸收不良，以及过快的新陈代谢率等。
4．生殖系统及其他
男性与女性均会受到影响。97%男性患者因输精管发育异常，导致无精子或仅有少量精子形成。女性由于子宫颈分泌物过于黏稠妨碍，导致生育能力降低。同时由于营养不良所致不正常排卵或停经也可产生不孕症状。CF患者汗腺分泌也增加，父母可在儿童皮肤上发现盐结晶或盐味，在气候炎热或发热时，可因出汗过多盐和水分丢失增加而发生脱水。
三、诊断
CF的诊断主要基于临床的典型表现，家族史、证实CFTR失功能的实验室检测或CFTR基因的突变。检测方法包括新生儿筛查、汗液氯化物检测及基因检测等。CF新生儿血液胰蛋白酶水平升高，可在滤纸上采集小滴血液进行新生儿筛查，美国约有io%的CF患者是在新生儿筛查中发现的，但此方法不属于CF的确诊性试验。对于非新生儿疑似患者测试时，多进行汗液氯化物检测，通过刺激小范围皮肤发汗，使用离子电渗法收集汗液并进行汗液钠氯含量测定，正常儿童汗液氯含量<30 mmol/L，钠为60 mmol/L，CF患儿汗中氯含量可高达105～125 mmol/L，钠120 mmol/L。对于CF患儿汗液氯化物检测诊断标准为汗内氯含量>60 mmol/L。除了汗液检测外，通过基因检测CFTR基因是否有突变也
可明确诊断。 此外，由于CF可影响多个器官，其他多种检查对诊断也有帮助。如胸部X线片及CT扫描可检查肺部组织破坏和感染情况，肺功能检查可显示呼吸功能受损。胰酶水平降低，大便检测可提示消化酶胰蛋白酶和糜蛋白酶水平降低或缺乏、脂肪含量增多。血液检测可发现胰岛素分泌降低，血糖水平升高，
肝功能异常，维生素缺乏等。
四、鉴别诊断
CF患者常会出现支气管扩张，需要注意同一些引起支弋管扩张的疾病相鉴别。
1．感染所引发支气管扩张
肺结核、百日咳、腺病毒肺炎可继发支气管扩张。细菌性肺炎反复发作也可造成支气管扩张，早期呈圆柱形并可逆转，多次发作后因支气管损害可发展为囊性支气管扩张，且多位于下叶。支原体、曲霉菌及可引发坏死性支气管肺炎的病原体也可继发支气管扩张。
2．低丙种球蛋白血症
患者通常伴有反复呼吸道细菌感染，继发气道阻塞和囊性支气管扩张，有时不易与CF鉴别，但血清丙种球蛋白减少或缺失且汗液氯化物浓度正常可鉴别。
3．原发性纤毛运动障碍
各种遗传性原因造成气道纤毛结构和功能异常，引起反复呼吸道感染，可致支气管扩张。其中Kartagener综合征表现为支气管扩张、鼻旁窦炎或鼻息肉、内脏转位三联征可鉴别。
4．过敏性支气管赫赫霉病
主要症状有咳嗽、喘息、脓痰、咯血、胸痛和咳出棕色痰栓。CT扫描可见以上叶为主的中心性支气管扩张。当过敏性支气管肺曲霉病发生哮喘时可伴有支气管囊状扩张，但此病一般发病年龄较晚且无家族史。需注意的是CF患者也经常合并有过敏性支气管肺曲霉病。
五、治疗
CF的肺部表现主要与气道的慢性感染相关，特别是铜绿假单胞菌感染。抗生素是急性加重期的主要治疗措施，应根据痰培养所识别的微生物及其耐药性选用相应抗生素。对于轻症患者推荐使用单一抗生素，每日一剂的大环内酯类抗生素相较每日3次的药物肾毒性风险降低可优先使用。吸人性抗生素也是抗感染的常规选择，特别对于假单胞菌慢性感染，吸人性妥布霉素可改善肺功能并减少急性发作频率而被推荐使用。另外，吸人性阿米卡星、阿奇霉素，以及针对葡萄球菌感染的万古霉素的使用也逐渐增加。
气道清除技术和设备也是CF肺部管理的重要方面。吸人高张生理盐水（3%或7%）可增加气道表面液体水合作用从而促进黏液清除，可推荐于6岁及以上患儿使用。重组DNA酶(DNase)是一种核酸内切酶，能选择性切断细胞外的DNA，使气道分泌物黏性降低，促进清除。建议最大肺活量(FVC)>40%预计值的患者使用，可以改善肺功能，减少呼吸道感染风险。另外胸腔物理治疗也是气道清除的主要方案之一。
对于急性加重的CF患者可短期使用全身性糖皮质激素，血氧过低的患者需及时供氧。如果肺部功能持续恶化，则优先考虑进行肺移植。此外，营养支持对儿童食物吸收和生发育非常重要，应予高热量、高蛋白和低脂肪饮食，并补充胰脂肪酶以及脂溶维生素。免疫接种中除接种麻疹、百日咳等疫苗外，
也应接种肺炎链球菌疫苗，每年接种流感疫苗。
近年来分子靶向药物治疗CFTR缺陷取得了极大的进展，给CF患者带来新的希望。目前，已有两类药物开始应用或正在研发中，包括CFTR增效剂和CFTR矫正剂。CFTR增效剂能够活化细胞表面已存在的CFTR离子通道，增强离子电流，提高氯离子在细胞膜的跨膜运输。美国FDA已批准此类药物ivacaftor用于治疗G551D突变类的CF患者[4]。CFTR矫正剂则通过促进CFTR成熟及蛋白质向细胞膜运输的过程，修复CFTR缺陷蛋白[5]，最常见的基因突变类型F508del的CF患者，是CFTR矫正剂治疗方泫的主要目标群体。
六、典型病例
患儿，男，9岁，来自福建省福鼎市，因“反复咳嗽伴黄绿痰1年余”入院。患儿入院前1年起出现咳嗽，咳嗽时伴有黄绿色黏痰，晨起严重。病程中未曾出现咯血。患儿入院前半年，因咳嗽加重伴痰多，在当地医院住院治疗3周，胸部CT扫描发现支气管扩张伴感染，经积极抗感染治疗后，咳嗽咳痰好转，予以出院。出院后仍有咳嗽伴咳黄绿痰的表现，治本院进一步就诊。平素无腹痛，无腹胀，无腹泻，大便正常。否认慢性肺病等家族史。
体检：身高139 cm(同龄儿80%)，体重26.5 kg(位于同龄儿3%)，T 36.8℃，BP 100/60 mmHg，HR 100次／分，RR 20次／分，未吸氧下氧饱和度96%。神清，体态较瘦，检查合作。胸廓正常，呼吸平稳，呼吸音对称，双肺可闻及湿哕音。心律齐，心音有力，无杂音。腹软，肝脏右肋下未触及，脾脏肋下未触及。肠鸣音正常。神经系统检查未发现异常。
辅助检查：肝肾功能及电解质正常。肺功能示轻度阻塞性通气功能障碍，FVC: 82. 9%，FEV：63. 7%，FEF25%～75%：26%。胸部CT扫描：双侧可见广泛弥漫性支气管扩张伴感染，以肺上叶为主，右侧大于左侧。在右肺肺尖可见囊性支气管扩张。双侧可见散在树芽征及磨玻璃影（见图2、图3）。腹部B超检查：
肝脏未见明显增大，实质回声不均匀，见片状、网格状高回声。脾脏形态大小正常；胰腺形态大小正常；双肾正常。鼻旁窦CT扫描：全鼻旁窦炎（见图1）。痰培养：铜绿假单胞菌生长。结核菌素试验阴性。
结合患儿存在肺部支气管扩张同时伴有支气管扩张，进一步完善全基因测序。基因分析结果：C阿R基因存在剪接位点变异c．1766+5G>T(杂合)，已有文献报道可导致“囊性纤维化”（见图4）和剪接位点变异c．579+1_579+2insACA
T(杂合)（见图5）。
根据患儿的典型的临床表现：慢性咳嗽，支气管扩张，肝脏弥漫性病变需要考虑该患儿为囊性纤维化。CFTR基因检测结果亦支持诊断。
治疗及其转归：患儿肺功能降低，影像学示显蓍CF改变，痰培养铜绿假单胞菌阳性，予头孢他啶抗感染治疗，症状改善后出院。出院后吸入乙酰半胱氨酸治疗，肺部物理疗法，定期随访肺功能。出院后3个月，患儿出现气促症状，人住PICU治疗。治疗过程中发现血尿淀粉酶和血脂肪酶均明显升高，B超
检查提示胰腺饱满伴脂肪浸润。共住院治疗22天，病情好转稳定后出院。目前，乙酰半胱氨酸吸入及肺部物理治疗中，病情较稳定，定期随访肺功能。