【有机】Green Chem.：CO2的“对角反应”，同时实现胺和酰胺的N-甲酰化
进入工业时代以来，人类生产生活所需的能源大多通过燃烧化石燃料煤、石油和天然气等途径获得，这一过程造成了空气中二氧化碳（CO2）的浓度急剧上升。因此，将CO2作为C1基础材料转化用于制备有价值的化学品，近年来越来越受到化学家们的重视。例如，可以通过胺对CO2进行官能化以生成脲和氨基甲酸酯，这一“水平利用”方式中碳原子保持在+4价氧化态；另一方面，CO2亦可以被转化为甲酸、甲醛、甲醇和甲烷，该过程需要还原碳原子并消除一个或两个氧原子，换称为“垂直缩减”。另外，Cantat等人也报道了水平利用和垂直缩减相结合的一系列“对角反应”，用于构建C–E键（E=N，O，S等），以制备更多有价值的化合物。
在还原剂存在下，使用CO2和胺通过2e-还原过程进行N-甲酰化生成甲酰胺，被分类为CO2的“对角反应”。甲酰胺被广泛用作溶剂和药物成分，例如，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）是有机合成中常见的极性溶剂，其传统合成方法需要使用有毒的一氧化碳（CO）和二甲胺。尽管使用H2作为还原剂来促进CO2和胺反应取得了一定程度的进展，但是高温和贵金属催化剂的使用限制了其进一步的应用。近年来，使用氢硅烷作为还原剂可使胺与CO2的N-甲酰化相对平稳，而胺与CO2的N-甲基化也可以在三当量的氢硅烷作用下完成6e- 还原，生成所需的甲基化胺。在最近发表的一些关于胺与CO2的N-甲酰化和N-甲基化的综述中，将氢硅烷存在下的催化作用分为四类：（i）金属催化作用；（ii）有机催化；（iii）非均相和固体催化；（iv）无溶剂促进的无催化剂条件。综合这些研究，有三个问题显而易见：首先，N-甲酰化和N-甲基化反应需要不同的催化剂，并且在两种方法中单一催化剂的应用受到限制。胺的选择性2e-、4e-和6e- CO2还原过程很少产生甲酰胺、缩醛和N-甲基化胺。其次，合适的非贵金属催化剂和有效配体仍然是一个挑战。第三，酰胺与CO2的N-甲酰化比胺的相应反应更具挑战性。尽管第一份关于伯酰胺与CO2和PhSiH3进行N-甲酰化的报告已于2018年发表，但仲酰胺作为底物时N-甲酰化的有效方法仍未被探索。
在此背景下，日本国家先进工业科学技术研究院（AIST）和筑波大学的Jun-Chul Choi课题组近期报道了一种锌催化剂作用下将胺与CO2转化为氨基甲酸酯以及N-甲基化的新方法（Scheme 1）。其中CO2氢硅化得到甲烷通过甲硅烷基甲酸酯，双(甲硅烷基)缩醛和甲氧基硅烷逐步实现。反应使用市售的Zn(OAc)2/1,10-菲罗啉作为催化体系，室温下即可完成胺的选择性N-甲酰化和N-甲基化 。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/d0gc02890h）。
（来源：Green Chem.）
经过优化，作者得到了最佳实验条件，具体操作步骤为：向10 mL钢制高压釜中加入Zn(OAc)2（0.02 mmol）、1,10-菲罗啉（0.06 mmol）、MeCN（3 mL）、N-甲基苯胺（1 mmol）和PhSiH3（1 mmol） , 然后将高压釜紧密密封，该过程在手套箱中进行。之后在室温下将CO2填充至5 bar。反应在25 °C下反应4小时后，缓慢释放CO2，真空除去溶剂，并用二氯甲烷稀释，用水洗涤。最后用自动快速色谱纯化分离得到产物。实验中Zn(OAc)2/phen催化体系表现出高的热稳定性和催化效率。基于最佳反应条件，作者成功将其放大至克级规模；进一步地，只需将二氧化碳鼓泡到三颈烧瓶中，反应也可获得83％收率的1a（Fig. 1）。
（来源：Green Chem.）
作者接着讨论了胺类化合物N-甲酰化的底物适用性（Scheme 2）。卤素、甲氧基和烯基基团在反应体系中可以很好地耐受，芳基和烷基取代的二级胺也都可以以很高的收率获得理想的产物。
（来源：Green Chem.）
对于一级胺，作者详细探究了单甲酰化和双甲酰化的反应。结果显示，当PhSiH3的量增加至2当量时，苯胺和苄胺可分别以74%和97%的收率得到单甲酰化产物；另一方面，双甲酰化的实现则需要4当量PhSiH3的参与。为了显示该方法的可扩展性，作者分别拓展了部分一级胺底物，反应效果良好（Scheme 4和5）。
（来源：Green Chem.）
（来源：Green Chem.）
不仅如此，作者通过使用4当量的Ph2SiH2代替PhSiH3，实现了苯胺或脂肪胺的N-甲基化，且收率保持在63%以上（Scheme 6）。
（来源：Green Chem.）
值得注意的是，酰胺的pKa值比胺低，对亲核试剂的反应性较低。在本研究中，作者顺利实现了一级酰胺的N-甲酰化，并且通过将溶剂调整为甲苯，二级酰胺和氨基甲酸酯也可以有效地进行转化（Scheme 8-10）。
（来源：GreenChem.）
（来源：Green Chem.）
（来源：Green Chem.）
关于机理过程的探讨：
根据之前的相关研究，作者认为Zn(OAc)2/phen催化的CO2氢化硅烷化过程经历Zn(II)、OAc-配体和H-Si基团组成的六元中间体（Scheme 11A）。Zn(II)作为一种Lewis酸，通过亲电活化与H–Si键结合，而OAc-中存在的羰基氧原子具有Lewis碱性质，因此可以与Si相互作用。此外，Zn(OAc)2还可以活化胺的N-H键（Scheme 11B）。由于抗衡阴离子通过氢键可以促进N-H键质子的提取，选择碱性抗衡阴离子（例如乙酸根或碳酸根）是实现CO2和硅酸酯将胺转化为氨基甲酸酯的关键。而用于N-甲酰化反应的合适催化剂必须同时激活Si-H和N-H键，这样去质子化的胺亲核试剂攻击甲硅烷基甲酸酯才得以产生N-甲酰化的胺作为最终产物（Scheme 11C）。在这一基础上，作者总结了CO2与胺的对角转化（Scheme 11D）。水平方向上的转化描述了在氢硅烷的存在下二氧化碳的还原过程，从而生成基于C(II)，C(0)-，C(-II)-和C(-IV)-的产物；垂直角度上甲硅烷基甲酸酯和甲氧基硅烷与胺的官能化过程分别生成甲酰胺和甲基化胺。
（来源：Green Chem.）
总之，作者报道了一种Zn(OAc)2/phen催化作用下，使用CO2作为C1源实现胺与酰胺的N-甲酰化和N-甲基化新方法。该催化体系的周转数可以达到385000。对于伯胺的N-甲酰化，通过改变PhSiH3和胺的投料比，实现了选择性的单N-和双N-甲酰化过程。此外，作者还成功地使用CO2和PhSiH3激活了用于N-甲酰化反应的酰胺，并且首次实现了仲酰胺和氨基甲酸酯的N-甲酰化。对于反应过程的实现，作者认为催化剂上存在的碱性抗衡阴离子（OAc-）起着两个关键作用，即对硅烷中Si-H键的活化和胺N-H键的活化。