ASCVD二级预防困境破局，阿司匹林不耐受患者如何制定抗栓方案？

长期应用替格瑞洛单药抗血小板治疗，疗效和安全性可以期待！

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）需要进行长期的预防及治疗。其中，阿司匹林作为应用最为广泛的抗血小板药物，始终是ASCVD预防及治疗的基石药物，冠心病或脑卒中患者会长期服用阿司匹林¹。

高光伴随的阴影，不止于症状

作为环氧化酶（COX）抑制剂，阿司匹林通过减少血栓素A2的合成发挥抗血小板作用。但对于长期口服小剂量阿司匹林的患者来说，光的背面也会有阴影。阿司匹林代谢过程中产生的白三烯破坏磷脂层和疏水保护屏障，直接损伤胃黏膜屏障。同时其还会抑制COX酶活性，导致胃粘膜分泌减少，胃酸刺激增加^2-4，以及血管扩张收缩改变^5-7，进而导致胃肠道损伤。

对于长期口服阿司匹林的患者，尤其需要关注消化道影响。在接受长期低剂量阿司匹林治疗的患者中，约有20%的患者出现了消化道症状（胃食管返流、胃灼热、反酸、烧心、胃胀等），消化道溃疡的发生率为11%⁸，而对于有溃疡出血史的患者，小剂量阿司匹林治疗后一年内再出血的概率高达15%8 。

表现出消化道症状的患者实为消化道损伤中的冰山一角，还有很多未被发现。有研究⁹显示，60%长期口服阿司匹林的患者会发生消化道损伤：内镜下观察到黏膜可呈现不同程度的红斑、糜烂、出血点或溃疡。但其中大多数患者尚未出现症状，处在胃肠道损伤进展到出现症状的过程之中。

ASCVD患者抗栓药物长期使用的胃肠道耐受性是个长期管理问题，应引起足够重视。那么，对于这类患者还有没有其他的治疗选择呢？

P2Y12 受体抑制剂

兼顾胃肠道安全性的选择

近年来，在ASCVD患者中探索对比阿司匹林和P2Y₁₂受体抑制剂有效性和安全性的研究争相涌现，P2Y₁₂受体抑制剂单用的方案有更多证据的支持。另一方面，这种探索也为如何减少抗栓治疗带来的胃肠道损伤带来了新的思考。

今年《柳叶刀》发表了一篇最新荟萃分析¹⁰，纳入了9项研究共42018例ASCVD患者（冠心病、脑血管疾病、外周血管疾病），对阿司匹林或P2Y₁₂受体抑制剂进行二级预防治疗的有效性和安全性进行比较。

结果发现，P2Y₁₂受体抑制剂单药与阿司匹林单药相比，尽管两者任意出血（OR1.08 95%CI 0.91-1.29）与主要出血（OR0.9 95%CI 0.74-1.1）并没有差异，然而在消化道出血方面，P2Y₁₂受体抑制剂消化出血风险更低（OR 0.59 95%CI 0.39-0.89），较阿司匹林降低消化道出血相对风险41%。这样的结果在三类P2Y₁₂受体抑制剂（氯吡格雷、替格瑞洛及噻氯吡啶）没有异质性，均保持一致。

缺血终点方面，卒中、全因死亡、血管死亡发生率无显著差异，但P2Y₁₂受体抑制剂可以显著减少心梗风险（OR0.81 95%CI 0.66-0.99），NNT为224（每治疗224例患者有1例患者会获益）。

在病理生理机制方面，阿司匹林从局部及全身两种途径对胃肠道造成损伤，即使肠溶口服给药仍然无法避免全身循环COX酶及前列腺素途径对胃黏膜的损伤¹¹。

结合以上临床研究数据及病理生理机制，P2Y₁₂受体抑制剂在兼顾有效性的基础上可减少消化道不良反应。

新型P2Y12 受体抑制剂替格瑞洛

能否作为阿司匹林不耐受患者的可选方案？

新型P2Y₁₂受体抑制剂替格瑞洛作为快速、优效、可逆且不存在药物抵抗的抗血小板药物，在ACS患者中受到广泛指南广泛推荐和临床广泛认可。那对于阿司匹林不耐受的ASCVD患者，替格瑞洛是否可以成为一种可选方案呢？

2016年，SOCRATES研究¹²结果发布，这是一项纳入13199例非重症急性缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）或高危TIA患者的随机对照双盲研究，比较替格瑞洛单药和阿司匹林单药的有效性和安全性，替格瑞洛组的缺血事件发生率（主要终点事件：卒中、心梗或死亡）有更低的倾向，尽管未达到统计学差异。在安全性方面，替格瑞洛单药的安全性良好，主要出血发生率仅为0.5%，与阿司匹林相当（HR0.83 95%Cl 0.52-1.34，P=0.45）。

至2018年，GlOBAL LEADERS研究¹³发布，这是一项纳入15991例行PCI的ACS或稳定型冠心病患者的开放标签、优效性、随机对照研究，随机接受替格瑞洛单药治疗（替格瑞洛90 mg bid+阿司匹林100 mg qd 1个月，其后替格瑞洛单药治疗至术后24个月）；或者接受标准抗血小板药物对照治疗（即阿司匹林100 mg qd联合替格瑞洛90 mg bid或者联合氯吡格雷75 mg qd治疗12个月，之后阿司匹林单药治疗至术后24个月）随访24个月。

研究者在12-24个月的阶段进行了替格瑞洛vs阿司匹林单药比较的界标分析：提示替格瑞洛单药治疗安全性良好，替格瑞洛单药主要出血（BARC 3或5型）发生率仅为0.58%，与阿司匹林相当（RR 1.40 95%CI 0.89-2.19，P=0.14）；同时缺血性终点无显著差异（RR 0.97 95%CI 0.77–1.22，P=0.79）。

GlOBAL LEADERS研究设计

以上两项研究已提示替格瑞洛在ASCVD患者中单药使用的有效性及安全性良好。此外，近年也有指南和共识对其进行推荐：

■2016年《稳定型冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识》¹⁴提出若不能耐受阿司匹林，建议服用替格瑞洛60-90mg 2次/天。

■2019年欧洲心脏病学会年会（ESC）发布的《慢性冠脉综合征（CCS）指南》¹⁵提出，稳定冠心病择期支架植入的某些特殊高风险情况（如支架膨胀不良或其他易发生支架内血栓风险的相关操作因素、复杂左主干病变或多血管植入支架）或由于阿司匹林不耐受导致无法应用DAPT，可考虑普拉格雷或替格瑞洛单药治疗，至少作为初始治疗。

综上所述，在ASCVD患者中长期应用替格瑞洛单药治疗的疗效和安全性均有一定依据。

小结

目前阿司匹林仍是ASCVD预防及治疗的基石药物，然而阿司匹林不耐受现象并不少见，对于此类患者，P2Y12 受体抑制剂可作为替代方案。作为已上市良久、且有诸多研究证实其疗效和安全性的P2Y₁₂受体抑制剂，替格瑞洛可以作为满足阿司匹林不耐受患者医学需求的一种选择。

参考文献：

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[15]European Heart Journal(2019)00,1-71 doi:10.1093/eurheartj/ehz425

高传玉 教授

华中阜外医院 副院长；心血管内科主任，医学博士、博士研究生导师。中国医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员；中华医学会心血管病学分会委员；河南省医学会心血管病学会名誉主任委员；河南省心血管介入诊疗技术质量控制中心主任；全国劳动模范，全国卫生计生系统先进工作者；获河南省跨世纪学术、技术带头人，全国综合医院百佳优秀医生，全国卫生系统先进工作者等荣誉，获国务院特殊津贴。

致力于冠心病的临床诊断与治疗以及与临床密切相关的尖端基础研究，晚期心力衰竭的诊断和治疗，心脏重症救治和康复。主编专著7部，在国内外杂志上发表论文152篇，授权发明专利1项，获省部级科技成果奖6项，国家科技二等奖一项，中华科技奖三等奖一项。承担省重大项目等课题20多项。

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