可治性罕见病—木村病（嗜酸性粒细胞增多性肉芽肿）
一、疾病概述
木村病(Kimura disease，KD)又称嗜酸性粒细胞增多性肉芽肿，是一种罕见的良性慢性炎症性疾病，病因不明．通常发生在青年男性，大部分的病例报道发生在亚裔人群，但在非亚裔人群也有散发。最常见的表现是头颈部无痛性淋巴结肿大或皮下肿块、外周血嗜酸性粒细胞增多和血清IgE水平明显升高，早期常因无症状或症状不典型而易被漏诊或误诊，主要通过病变部位切除活检明确诊断，可通过手术切除或糖皮质激素等治疗，但容易复发[1-5]。
二、临床特征
木村病典型的临床表现是头部或颈部的单个或多个肿块，偶可伴有肿块表面的皮肤瘙痒，有12%～16%的患者可有肾脏受累，特别容易表现为肾病综合征[6,7]，还有个别报道不伴有肾病综合征的木村患者因高凝而发生肠梗死和肢体多发性动脉血栓[8]。木村病的皮下结节和肿块是无触痛的，最常见于耳下和下颌下区，这些损害通常伴有附近区域淋巴结肿大。眼眶、副鼻窦区、会厌、鼓膜、腮腺和咽旁区域受累较少见些，四肢和腹股沟淋巴结的也可受累，还有病例表现为肺门肿块[9-13]。大部分患者有外周血嗜酸性粒细胞比例升高(0.05～0.58)和血清IgE水平升高(210-22100 UlL)[14]。影像学检查缺乏特异性，通过病理检查可确诊，病程长，多呈进展性，易复发，目前尚无直接致死的报道，但累及会厌、重要血管闭塞时，也可能危及生命[15]。
三、诊断
根据无痛性皮下软组织肿块及淋巴结肿大，外周血嗜酸性粒细胞及血清IgE升高，亚裔患者应考虑木村病的可能。影像检查可作为了解病变部位、血管情况、与周围组织关系的手段。B超检查可显示软组织病变中心低回声，外周高回声；肿胀的淋巴结为圆形实体，轮廓清晰，淋巴结内为均匀的高回声，血供丰富，易与恶性肿瘤混淆，恶性肿瘤为血流高阻力，木村病则比正常组织血流阻力低[15,16]。CT和MRI扫描表现多样化，无特异性诊断意义，但可以在一定程度上了解血管的增生程度和在损害部位内的纤维化情况[10]。影像学、脏器功能、过敏原检测有助于全面评估病情，对治疗方案的选择有指导意义，推荐病变部位的切除活检以明确诊断。其特点如下：①病变位于皮下深处，从真皮层到筋膜、肌肉都可受累；②炎症细胞增生与浸润，各病变组织中形成广泛的淋巴滤泡样结构，大量的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及肥大细胞充斥于滤泡间，多形成嗜酸性微脓肿；③血管增生反应，表现为内皮细胞成扁平或
低立方状，核椭圆形，胞质稀疏淡染，无空泡化；④不同程度的纤维化，纤维化区域炎性细胞减少，血管萎缩；⑤累及淋巴结时，病理表现与软组织类似，部分区域仍有淋巴结正常结构；⑥免疫学表型符合淋巴组织的表型，病变组织的淋巴滤泡表达B细胞抗原，滤泡间淋巴细胞多表达T细胞标志，生发中心内的嗜伊红色沉积物主要为lgE;⑦肾损害时，肾间质嗜酸粒细胞浸润是主要特征，病理可为肾小球系膜增生病变、膜性病变、微小病变、局灶节段性肾小球硬化、弥漫增生性病变、IgA肾病、IgM肾病等，通过肾活检不能诊断木村病[14,15]。
四、鉴别诊断
1、嗜酸性粒细胞增多性血管淋巴样增生（Angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia, ALHE）
又称假性或非典型性化脓性肉芽肿。是一种原因不明的、良性血管性损害。其发病可能与外伤、动静脉畸形、内分泌、肿瘤等有关，临床表现多样，诊断依赖于活检和（或）血管造影术。ALHE与木村病非常相似，这两种病曾被认为是同一种疾病，它们遁常都表现为头颈部的软组织肿块，但ALHE病变部位更表浅，大多位于皮肤或皮下，且不影响淋巴结，而木村病常累及淋巴结。另外，ALHE更常见于中年妇女，木村病常见于年轻男性，ALHE -般无血清IgE升高。这两种疾病的病理组织学表现都有淋巴细胞浸润、大量的嗜酸性粒细胞、生发中心形成和血管增生，但在ALHE，血管内皮细胞有不同大小和形状的细胞核和铁质沉着，而在木村病则看不到这些改变，ALHE的免疫表现符合血管瘤表型[1,15]。
2、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome,IHES）
是一组原因不明、嗜酸性粒细胞持续高度增生，并伴有多种器官损害疾病。临床表现不以软组织包块为主，诊断要求未发现引起嗜酸性粒细胞增多的常见原因，由于嗜酸性粒细胞的细胞毒作用，引起器官损害，常见心脏、神经系统、呼吸道及皮肤受累，最终导致血栓形成及纤维化[15]。
3、其他
如淋巴瘤、涎腺肿瘤、淋巴结炎、淋巴结结核、嗜酸性粒细胞肉芽肿、血管肿瘤、Kaposi肉瘤、Castlman病、脓性肉芽肿等疾病，对照木村病的临床诊断要点，如无痛性皮下软组织肿块及淋巴结肿大，外周血嗜酸性粒细胞及血清IgE升高，结合病理检查是很容易鉴别的[15]。
五、治疗
木村病的病程长，多呈进展性，常用的治疗方法包括手术、放疗和糖皮赝激素等，治疗后容易复发，但没有呈恶性变的报道[1]。若无明显症状或不影响容貌，可以观察。外周血嗜酸粒细胞>0.5×l06/L、IgE>10 000 IU/L、多发性唾液腺外病变提示病情容易复发[16]。
病变部位局限时首选手术，由于和周围组织界限不清，切除不完全时易复发[17]，Ussmuller等主张切除肿块要彻底，应附带一些周边健康组织[18].。木村病对放疗敏感，放疗后血管和内皮细胞形态恢复正常、嗜酸性粒细胞消失、淋巴细胞浸润和滤泡减少、纤维成分增多。放疗适用于局部病变、不宜手术或术前需缩小肿块者；术后放疗可降低复发率，推荐小剂量放疗，总剂量26～30 Gy，放疗后复发再次放疗仍有效。放疗可致第2肿瘤，影响生长发育及生育功能，而木村病多数预后良好，因此病变范围广泛或儿童患者不应首选放疗。激素起效快，效果明显，合并有哮喘、肾病、自身免疫性溶血等情况时可首选，停药也易复发，但是小剂量的激素维持治疗可保持疾病长期缓解。此外，还有化疗及细胞毒性药物治疗KD的报道，如CHOP方案或环磷酰胺、长春新剑等，主要用于激素耐药者[7,15]。因Th2细胞及其细胞因子IL-4、IL-5在木村病大发病中起着重要作用，出现了针对免疫状态的治疗方法。已有报道不仅环孢素可以诱导木村病患者病情缓解[19-21]，对于激素减量或停药后复发的患者，加用环孢素可延长缓解时间[22]，虽然大部分病例在停药后病情复发，但小剂量环孢素长期维持治疗可保持持续缓解[23]。另外，对于复发病例，全反式维甲酸[45mg/(m2·d)]和小剂量泼尼松[0.5mg/(kg·d)]联合治疗一个月后病情可安全缓解，后每月用2周维甲酸，激素渐减量，疗程1年，停药1年后患者仍能保持临床缓解状态[24]。
六、典型病例
患儿，男，3岁时因双上臂无痛性肿块半年于外院就诊，诊断为“嗜酸性粒细胞增多症”。因家长拒行肿块活检，予甲苯咪唑诊断性抗寄生虫治疗，肿块无消退。5岁时因“双眼睑浮肿”人我院小儿肾内科就诊，诊断为“原发性肾病综合征”。予以泼尼松每日2 mg/kg口服，1周后24h尿蛋白定量即恢复正常，继续予以6个月的激素治疗，在激素治疗期间手臂肿块渐缩小。7岁时因“双眼睑水肿”再次入院。患儿于此次入院查体：双眼睑水肿，双下肢呈凹陷性水肿，颈部可及米粒至绿豆样大小肿块，双上臂内侧可扪及大小约1.0cm×1.5cm肿块，活动可，质地较韧，表面无红肿破溃。外周血常规示白细胞计数15.8×l09/L嗜酸性粒细胞8.0%，血清IgE 7750 lU/L，明显增高。追问病史，患儿在近4年内颈部逐渐出现大小不等的淋巴结，约数十枚。期间因咳嗽、发热查血常规，嗜酸性粒细胞均有异常增高[(2.89～7.86)×l09/L]，感染控制后嗜酸性粒细胞可恢复正常。
根据患儿有手臂肿块伴颈部淋巴结肿大、外周血嗜酸性粒细胞增多和血清IgE水平明显升高，同时有肾脏累及，表现为肾病综合征，诊断：木村病可能，予右上肢肿块组织切片病理裣查，以进一步排除嗜酸性粒细胞增多性血管淋巴样增生、特发性嗜酸粒细胞增多综合征及肿瘤等占位性病变。病理结果显示：肿块为淋巴组织，淋巴滤泡明显增生，嗜酸性粒细胞浸润，血管增生，病理诊断为“木村病”。
治疗及其转归：遂给予泼尼松每日2mg/kg口服治疗1周，患儿尿蛋白转阴，复查外周血中嗜酸性粒细胞恢复正常，2周后患儿尿蛋白未反复，颈部及上臂淋巴结明显缩小。随后泼尼松逐渐减量治疗，半年后予每日5mg（0.3mg/kg）泼尼松维持治疗一年半，后因长期激素治疗影响患儿生长发育，改为隔日口服泼尼松10mg，半年后改为隔日5mg，因患儿尿蛋白为阴性，手臂肿块及颈部淋巴结无肿大，半年后停药，激素连续用药总疗程达3年。现已停药2年，患儿尿蛋白持续阴性，停药过程中渐出现左上臂近肘窝处肿块，现为橄榄核大小，同时渐出现左侧腹股沟淋巴结肿大，近黄豆大小，因患儿无不适主诉，未予特殊治疗，继续门诊随访中。