神经铁蛋白病：基础与临床特征
神经铁蛋白病是一种由铁蛋白轻链基因突变所导致的常染色体显性遗传性具有潜在的可治疗性成人起病的锥体外系运动障碍性疾病。铁蛋白轻链基因突变后导致铁蛋白结构和功能的紊乱,引起CNS铁和铁蛋白蓄积,该基因突变是铁储存紊乱和神经变性疾病的直接联系[1] ,最常见的临床表现为运动障碍(舞蹈症,肌张力障碍,帕金森综合症)、行为异常和认知缺损为主要表现[2,3] 。已知有9种基因突变类型,8个在外显子4的插入突变)[1] ,一个外显子3的错义突变[4] ,外显子4上的460Ins A是最常见的突变类型[3] 。本文对神经铁蛋白病的最新研究进展综述如下。
1 铁蛋白及铁蛋白轻链基因突变
铁蛋白是由24个亚基组成的包含重链(FTH)和轻链(FTL)的分子量为480k Da的球蛋白,是调控铁代谢的关键蛋白和反映铁储量的临床标志;FTH含有亚铁氧化酶活性,FTL由5个α螺旋亚基组成,可携带4500个铁原子[5] 。铁过载时铁蛋白中过多的Fe2+与H2O2通过Fenton反应产生毒性更强的羟自由基(OH·)和Fe3+,而O2-与Fe3+通过Haber-Weis反应又可产生Fe2+,如此氧化还原循环反应,能产生大量的活性氧自由基(ROS),损伤细胞亚结构,诱发细胞凋亡,引起多种脏器损伤[5,6] 。编码FTL的基因定位于常染色体19q13.3,含有4个外显子,FTL基因突变导致FTL C末端氨基酸残基改变。目前报道的常见类型为第四个外显子碳末端460插入腺嘌呤脱氧核苷酸(C.460 Ins A),导致FTL氨基酸残基序列154位处Arg被Lys替代,形成含27个氨基酸残基的多肽链(p.Arg154Lysfs X27)[3,7] 。FTL第三外显子碳末端474位鸟嘌呤脱氧核苷撒被腺嘌呤脱氧核苷酸A替代(C.474G>A),导致FTL氨基酸残基序列96位A被T替代(A96T)[4] 。FTL第四外显子其他突变类型为C.646-647-Ins C[8] 、641-642Ins GAC C[9] 、469-484Ins GGC CCG GAG GCT GGG-C[10] ,498-499Ins TC[11] 、458-459Ins A[12] 、468-483InsTGG CC-C GGA GGC TGG G[13] 、468-469InsT[7] ,均导致FTL氨基酸残基碳末端多肽链氨基酸残基改变及延长(表1),导致FTL携带铁的能力下降。
2 病理机制
神经铁蛋白病的病理特征是铁和铁蛋白沉积导致以早期双侧苍白球受累为主要特征的神经变性疾病[14] 。FTL基因突变影响铁蛋白的功能和稳定性,导致铁从Ft持续释放,SFt水平明显降低,脑组织内铁和铁蛋白异常沉积,在神经元和胶质细胞内形成特征性的铁蛋白包涵体(FIB)[15] 。Vidal等[16] 通过携带FTL498-499InsTC基因突变的转基因小鼠模型病理的研究发现,神经铁蛋白病的病理机制与CNS胶质细胞和神经元细胞核和细胞浆内形成以铁蛋白、泛素化蛋白及蛋白酶体亚基为主要成分的FIB有关,并且,FIB不仅明显存在于壳核,苍白球,丘脑和小脑,也存在于海马和嗅球。在疾病早期,铁在锥体外系结构(基底节和小脑等区域)和大脑皮质细胞核、细胞浆沉积诱发铁过载,导致局部产生大量的毒性OH·和ROS,引起脑组织细胞毒性水肿,神经元因铁过载而发生功能障碍,胶质细胞在炎症因子的刺激下大量增生;随着疾病进展,因胶质细胞铁过载损伤后逐渐丧失了对神经元的保护缓冲作用,加重了神经元功能下降和数量减少,进而形成囊腔和皮质萎缩[17] 。囊腔周围的铁和铁蛋白沉积引起神经细胞和神经纤维的丢失,导致囊腔逐渐增大,而小囊腔逐渐扩大、融合形成成大囊腔。双侧苍白球区对称性囊腔形成是神经铁蛋白病的早期典型特征,丘脑、齿状核、黑质、红核等锥体外系结构也逐渐形成囊腔[18] 。在疾病晚期,铁沉积在大脑和小脑皮质,可分别诱发大脑和小脑皮质萎缩,出现认知功能下降和共济失调[14] 。遗传性铁蛋白病和FTL基因突变小鼠病变超出CNS[16] ,但人神经铁蛋白病目前认为只局限在CNS[3,7,15] 。
3 临床症状
神经铁蛋白病大多在中年期才逐渐表现出临床症状,临床特征并无特异性,一般叠加有多种常见的锥体外系症状,单从临床症状难以诊断神经铁蛋白病[19] 。Curtis等[20] 报道的一家系(50人,包括22例神经铁蛋白病患者)显示,患者起病年龄一般在40~55岁之间,主要表现为锥体外系症状如舞蹈症状,肌张力障碍,痉挛和强直,认知功能下降等。Chinnery等[3] 报道的40例平均起病年龄为39.4岁的FTL基因C.460Ins A突变导致的神经铁蛋白病起病,表现主要分为三种类型:舞蹈症(Chorea,C phenotype,占50%),肌张力障碍(Dystonia,D phenotype,占42.5%)和帕金森样症状(Parkinsonism,Pphenotype,7.5%),常见临床症状有对称性或非对称性舞蹈样动作、局限于肢体的肌张力障碍、构音障碍、发音困难、口舌运动障碍、吞咽困难、运动过缓、语速减慢,少见的临床症状有震颤、额叶或皮质下认知功能缺损,而眼球外肌运动受限、肌肉痉挛、肌力改变及共济失调等基本不出现。并且,认知功能缺损常在疾病晚期出现。目前少见类型的FTL基因突变患者临床症状多为个案报道,其起病年龄、临床表现等基本与FTL基因C.460InsA突变者临床症状相似(表1)[13] 。
表1 少见FTL基因突变类型与影像学典型特征
注:18FDG PET:氟-18-去葡萄糖正子摄影;IMP-SPECT:碘异丙基安非他明单光子放射计算机断层显像
4 生化改变
FTL基因C.460Ins A突变患者血清铁蛋白明显下降,而铁、血红蛋白和转铁蛋白水平正常是本病典型生化特征。Nishida等[13] 最近报道了1例非典型的神经铁蛋白病,其SFt正常,而CSF铁蛋白水平明显下降,指出CSF铁蛋白水平下降是诊断神经铁蛋白病的潜在分子标记。
5 神经影像学
在疾病早期,MRI T2*WI可先于T2WI灵敏的发现铁沉积所导致基底节区T2*信号的下降,尤其是在苍白球区[18] 。在疾病早期(可为发病后数年内)T2WI上可表现正常,随着病情进展T2WI逐渐表现为典型的病灶处高信号,而病灶周围常见到由于铁沉积引起的低信号环带[9] 。Keogh等[21] 比较了12例6~36岁FTL基因c.460Ins A患者不同年龄组MRI的差异指出,T2*WI信号异常的程度随患者年龄的增长而增加,T2*WI发现大脑铁沉积改变可先于出现临床症状前数十年,铁沉积可先出现在黑质和苍白球,进而出现在丘脑和红核,最后向尾状核及大脑运动皮质扩展,而在T2WI上只有26~36岁组才出现明确的苍白球区T2低信号。因此,病灶可从双侧苍白球逐渐扩展锥体外系其他结构,如丘脑、齿状核、黑质、红核,并逐渐累及大脑皮质。中晚期MRI成像上可见双侧基底节区,尤其是双侧苍白球和壳核特征性的对称性囊腔改变,也可出现非特异性的脑组织水肿和胶质细胞增生、小脑及大脑皮质的萎缩。小脑和大脑皮质萎缩常见,尤其是额叶萎缩明显[14] ,T2WI高信号反应了组织水肿、胶质增生和轴突及神经元的丢失,囊腔在T1WI上表现为低信号,在T2WI上表现为高信号,与CSF信号等同,病灶周围常为显示不全,信号不均匀由铁沉积所形成的低T1、T2、T2*信号环[14,21]。
6 鉴别诊断
6.1 泛酸激酶相关性神经变性病(PKAN2)
PKAN2基因位于20p12.3~p13,基因突变类型分为蛋白质截短和错义突变,为少见的儿童或青少年早期以锥体外系和皮质脊髓症状和体征为表现的一种缓慢进展的常染色体隐性遗传性疾病[22] ,该特点与神经铁蛋白病类似。目前对PKAN2的诊断主要根据以锥体外系症状及智能障碍为主要表现的临床特征和MRI显示的典型的“虎眼征”(即双侧对称性苍白球的信号异常:T2WI显示两侧苍白球呈低信号、中心见小斑片状高信号影)[23] ,多在儿童期起病,病变常局限在苍白球、黑质和红核。在神经铁蛋白病,神经系统受累的分布更为广泛,病变范围以含铁和铁蛋白丰富的苍白球,壳核,齿状核病变为主,随病情进展可逐渐伴随有尾状核、黑质、丘脑、大脑及小脑皮质改变[21] 。
6.2 遗传性铜蓝蛋白缺乏症
该病是一种罕见的成人起病的由铜蓝蛋白基因突变引起的以血清铜蓝蛋白缺失为主要特征常染色体隐性遗传性疾病,其生化特征为血清铜蓝蛋白缺失,SFt异常升高,血铜降低而尿铜正常,视网膜、内脏组织器官(如胰腺、肝脏等)和脑组织铁过载损伤后出现贫血、视网膜退变、糖尿病和神经系统症状(共济失调、不自在运动、帕金森综合症、认知功能障碍等)[24] 。遗传性铜蓝蛋白缺乏症MRI上所见的所有患者的基底节核团和丘脑均同时受累的表现,病灶处T1、T2低信号是均匀的,缺乏高信号和低信号同时存在的神经铁蛋白病的特征,罕见出现如神经铁蛋白病一样的基底节区囊腔改变[14]
6.3 亨廷顿病
亨廷顿病是常染色体显性遗传的神经变性病,临床特征为轻度进行性加重的认知功能缺损(注意力、工作记忆、执行功能下降)、舞蹈样动作(肌张力障碍和运动过缓)、行为异常和或精神症状(抑郁、激惹、冷漠、攻击性等),铁特异性在尾状核、壳核和胼胝体压部增多,而在海马、丘脑、胼胝体膝部和额叶及白质未见增多[25] ,而神经铁蛋白病的认知功能缺损常在病情晚期出现。
6.4 帕金森病和Alzheimer's病
帕金森病可在多个解剖区(黑质,齿状核,下丘脑和基底节)出现T2低信号,黑质T2低信号与临床症状的严重性成正相关;Alzheimer's病患者病理上显示铁主要沉积在神经元,神经纤维缠结和老年斑处,影像学上铁主要沉积在基底节的尾状核和壳核、颞叶皮质及海马等结构中,早期便出现认知功能下降症状[26] 。
7 治疗
神经铁蛋白病的临床表现目前的研究报道均局限在CNS,暂无神经铁蛋白的有效治疗方法,主要对症治疗,如苯二氮艹卓类药物和肉毒素注射有助于缓解肌张力障碍,丁苯那嗪等对治疗舞蹈症和Tics有效,抗氧化治疗有助于提高铁过载细胞的活性及延缓细胞凋亡速度[10] ,对出现临床症状的患者采用铁螯合剂进行驱铁治疗并未显示效果,在脑铁过载尚未导致临床症状出现之前便进行早期驱铁治疗可能有助于延缓患者病情发展速度[2] 。
本文引自：
胡小辉,杨彦,龚道恺,神经铁蛋白病的研究进展,临床神经病学杂志.2016,29(03),227-229