脑桥外髓鞘溶解症发病机制和治疗策略的探讨(附3例报道)
脑桥外髓鞘溶解症(extrapontinemyelinolysis)是中枢髓鞘溶解症的一种临床类型，以脑桥之外的髓鞘溶解为特点，是一种临床少见疾病，对其缺乏充分的认识[1]。诱导发生脑桥外髓鞘溶解症的危险因素除低钠血症(血钠<136mmol·L-1)外，还包括感染、乙醇滥用、肝功能衰竭、肾功能衰竭、肿瘤、营养不良等[2]。脑桥外髓鞘溶解症损害部位广泛，可累及脑桥外的基底节、丘脑、大脑皮质、皮质下白质等部位，并且其临床表现及MRI表现无特征性[1]。脑桥外髓鞘溶解症的这些特点均增加了的诊断难度，极易造成误诊。现对脑桥外髓鞘溶解症患者的临床资料进行分析，探讨其发病机制及治疗策略，以期提高对该病的认识，预防该病的发生。
临床资料
病例1住院号：0517×××。男性，44岁。因“咯血13h”于2010-12-18入住徐州医学院附属医院(我院)神经内科。
现病史：20年前曾有咯血病史，输液治疗2个月余后治愈而无咯血。2010-12-18晨起后觉右胸闷痛，随之间断性咯鲜血而于当日到我院就诊。
入院查体：意识清楚，脑神经未见异常，左下肺可闻及少许湿啰音，四肢肌力、肌张力正常，共济运动正常，Babinski征未引出。入院查胸部CT+CTA后，拟诊为肺隔离症，予以垂体后叶素等治疗。
实验室检查：2010-12-20查电解质：血钠140.8mmol·L-1，血氯99.1mmol·L-1，血钾3.48mmol·L-1。2010-12-23复查电解质：血钠123.6mmol·L-1，血氯87.4mmol·L-1，血钾3.93mmol·L-1。2010-12-28患者感头晕、乏力，复查电解质：血钠101.3mmol·L-1，血氯67.6mmol·L-1，血钾3.34mmol·L-1。
影像学检查：头颅MRI(图1)检查，考虑为脑桥外髓鞘溶解症。
治疗：2010-12-28复查电解质后，予以迅速静脉补钠(2.72%氯化钠250mL)治疗，2h后症状好转；10h后复查血钠124.6mmol·L-1，血氯88.7mmol·L-1，血钾3.40mmol·L-1，并出现咳痰、发热，体温达38.0oC。2d后患者相继出现烦躁、意识不清、言语不清、认知功能下降、四肢肌张力增高。脑桥外髓鞘溶解症症状出现5d后开始应用甲泼尼龙500mg冲击治疗，同时进行抗炎、对症、支持等治疗。
图1病例1脑桥外髓鞘溶解综合征的MRI
病例2住院号：0555×××。女性，28岁。因“咯血10d，意识不清5d”于2011-07-15入住我院。
现病史：2011-07-04出现咯血、咳嗽，在外院就诊。予以止血、抗感染等治疗，咯血好转后，出现嗜睡。查电解质：血钠107.0mmol·L-1，血氯78.0mmol·L-1，血钾3.4mmol·L-1。予以快速补钠(3%氯化钠500mL)治疗，患者意识一过性转清，但在4h后出现四肢抽搐、双眼向上凝视、口吐白沫，持续数分钟。随即复查血钠140.6mmol·L-1，血氯103.3mmol·L-1，血钾4.01mmol·L-1。
2011-07-11行脑脊液检查示：无色透明，白细胞5×106/L，氯化物122.5mmol·L-1，葡萄糖3.58mmol·L-1，蛋白1.11g·L-1。肢体抽搐发生后，患者意识障碍进行性加重，伴有高热、大量黄脓痰等，最高体温39.7oC，而转入我院。患者既往体健。
入院查体：体温39.6oC，中度昏迷，瞳孔光反射正常，颈部抵抗，双肺呼吸音粗，可闻及广泛痰鸣音，四肢肌张力低，Babinski征(+)，Kerning征(+)。
影像学检查：入院后查头颅MRI(图2A~D)后，拟诊为脑桥外髓鞘溶解症。
治疗：予以糖皮质激素、抗生素治疗，并维持电解质平衡及对症支持等治疗。
图2病例2脑桥外髓鞘溶解症的MRI
注：A~C分别为2011-07-15头颅MRI的T2WI、T2FLAIR、DWI示脑内灰质核团及大脑皮质广泛分布对称性高信号影；D为脑桥未见有异常信号；E~G分别为2011-09-08头颅MRI示基底节及大脑皮质广泛分布的对称性T2WI、T2FLAIR示稍高信号，T1WI高信号；E~G、J~L为2011-07-15头颅MRI相比，增加了双侧丘脑T2WI、T2FLAIR稍高信号病灶，T1WI低信号，桥脑T2WI、T2FLAIR高信号，T1WI低信号，基底节和大脑皮质广泛分布的T1WI信号较原来增高；H、I为2011-09-08头颅MRI未示DWI高信号病灶和增强病灶
病例3住院号：0878×××。女性，57岁。因“恶心、呕吐7d，意识不清5d”于2012-10-30入住我院。
现病史：2012-10-23患者出现食欲下降、恶心、呕吐等，至当地医院查电解质示血钠115.8mmol·L-1，血氯88.7mmol·L-1。予以迅速补钠(2.72%氯化钠250mL)治疗，2h后症状好转；约8h后复查血钠130.2mmol·L-1，血氯101.8mmol·L-1。2012-10-25再次出现恶心、呕吐，并出现神志模糊，逐渐加重；此后出现咳嗽、咳痰、发热，最高体温38.0oC，而转入我院。既往有腺垂体功能减退(席汉综合征)20年余，未予正规治疗。
入院查体：体温37.5oC，血压130/70mmHg(1mmHg=0.133kPa)，浅~中度昏迷，两肺底可闻及湿啰音；双眼球固定，双瞳孔等大等圆(d=3.0mm)，光反射正常。痛刺激可见有肢体活动，四肢腱反射正常，双侧Babinski征(+)，四肢肌张力略增高。
影像学检查：查头颅MRI(图3)后，拟诊为脑桥外髓鞘溶解症，腺垂体功能减退。
治疗：予以氢化可的松100mg，q8h；同时予以免疫球蛋白0.4g·kg-1·d-1静脉注射；抗感染、脱水等治疗。
疗效和随访
病例1：经甲泼尼龙冲击、抗炎、对症等支持治疗后，仍然意识不清，肺部感染未能有效控制，而自动出院，最终死亡。
图3病例3脑桥外髓鞘溶解综合征的MRI
注：A~C分别为T2WI、T2FLAIR、DWI示双侧基底节区高信号；D示脑桥未见有异常信号
病例2：予以糖皮质激素、抗生素及对症支持治疗2个月后，患者体温波动在37.0oC左右，痰量减少，肺部感染控制，复查MRI(图2E~L)示脑内灰质核团及大脑皮质广泛分布对称性T1WI低信号较原来增高，并新增了双侧丘脑、脑桥T1WI低信号，T2WI、T2FLAIR及DWI高信号病灶；3个月后随访，患者仍然意识模糊，言语不清，四肢肌张力增高，腱反射亢进，病理征阳性。
病例3：予以糖皮质激素、免疫球蛋白静脉注射、抗感染、对症等支持治疗，患者出现血压降低，予以多巴胺维持治疗，转入当地医院后死亡。
讨论
脑桥外髓鞘溶解症是一种发生在脑桥之外的特殊脱髓鞘疾病，常与低钠血症纠正过快有关[3]，高钠血症、低血钾症、高血糖症等也可引起，可与脑桥中央髓鞘溶解症同时或单独出现，但是脑桥外髓鞘溶解症相对更少见。本组3例患者具有共同的特点：即发病前均有重度低钠血症(血钠<120mmol·L-1)，在快速纠正低钠血症后出现意识障碍、肌张力改变等症状，查头颅MRI均存在双侧基底节区对称性T1WI低信号，T2WI、FLAIR、DWI高信号，结合患者病史，最终明确为脑桥外髓鞘溶解症。
低钠血症是中枢髓鞘溶解症最重要的易患因素。低钠血症时，细胞内的无机离子和有机渗透物在48h内先后转移至细胞外以维持细胞正常容积[3]。当慢性低钠血症(低钠血症持续48h以上或者血钠降低<0.5mmol·h-1)被迅速纠正(血钠纠正速度>8~10mmol·L-1·d-1)时，可造成细胞外钠呈高渗状态[4]，但是其能在数分钟内转移至细胞内，从而使细胞内外的钠离子趋于平衡，而有机渗透物需经过摄取、合成等过程，一般需要5d或者更长时间才能恢复至正常水平[5，6]。有机渗透物对蛋白质的结构和功能具有保护作用，而无机离子的变化容易影响蛋白质的结构和功能[5，7]。因此，在慢性低钠血症时，过快升高的血钠水平所形成的细胞内高浓度的无机离子和低浓度的有机渗透物，易造成细胞损伤，特别是神经胶质细胞损伤[7]。胶质细胞损伤可使血脑屏障受损，血液中的细胞因子、补体等炎症介质透过血脑屏障而损伤髓鞘和少突胶质细胞，使髓鞘溶解，临床上表现中枢髓鞘溶解症[8]。
髓鞘溶解的部位与脑内有机渗透物的分布模式密切相关。慢性低钠血症时，细胞内有机渗透物下降，随着低钠血症的纠正，细胞内有机渗透物水平逐渐增高，但是不同部位有机渗透物恢复的速度不同，有机渗透物恢复慢、水平低的部位容易出现髓鞘溶解[9]。实验研究发现，通过向大鼠体内输注肌醇(有机渗透物的一种)，改善体内有机渗透物的分布，可明显抑制髓鞘溶解的发生，减轻髓鞘溶解的病情[10]。说明有机渗透物在髓鞘溶解症的发病中起着重要作用。本研究3例患者均在脑桥外其他部位出现髓鞘溶解，可能与这些部位在纠正低钠血症的过程中细胞内的有机渗透物恢复慢，水平低有关。
病例2在头颅MRI扫描确诊为脑桥外髓鞘溶解症后，没有再次出现低钠血症等血浆渗透压的明显变化情况，2个月后复查MRI后发现髓鞘溶解新出现在脑桥和丘脑(图2)，说明髓鞘溶解并不仅仅出现在血浆渗透压变化的情况下。研究认为，髓鞘溶解也可由感染、乙醇滥用、肝功能衰竭、肾功能衰竭、肿瘤、营养不良等多种因素所引起，并且只要有这些因素存在，即使没有低钠血症也可能出现髓鞘溶解[2]。回顾分析病例2的病情特点，肺部感染可能是导致脑桥和丘脑新发髓鞘溶解，以及基底节及大脑皮质T1WI信号较原来明显增高的原因。
本文中3例患者均应用糖皮质激素冲击、静脉注射免疫球蛋白等治疗，效果均不明显，可能与感染的持续存在有关。感染造成或加重髓鞘溶解的机制，一方面，通过增加抗利尿激素分泌，而诱发或者加重低钠血症的发生[11]；另一方面，通过影响神经胶质细胞的能量代谢和功能而发挥作用。
中枢髓鞘溶解症没有特异性治疗方法，病死率较高。糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白等治疗效果均不明确，营养支持是确实有效的方法[3]。研究证实，肌醇能抑制实验大鼠的髓鞘溶解，提高存活率，提示了有机渗透物对髓鞘溶解的保护作用，但是目前还缺乏有机渗透物治疗髓鞘溶解症的临床依据[10]。
中枢髓鞘溶解症缺乏特异性治疗方法，凸显了预防的重要性。控制纠正低钠血症的速度可有效预防髓鞘溶解的发生。一般认为，纠正低钠血症时，最好使血钠浓度升高不应超过8mmol·L-1·d-1，降低升高过快的血钠水平不仅可降低髓鞘溶解发生的概率，而且也可以减轻髓鞘溶解症患者的病情[12]。另外，对于重度低钠血症，在第1个24h内使血钠浓度升高4~6mmol·L-1就足以缓解低钠血症所致的脑水肿、颅内压增高、癫等，过度纠正低钠血症不仅不能获得临床益处，而且还容易出现髓鞘溶解的可能[12]。本研究3例患者均存在严重的低钠血症，在纠正低钠血症后，出现髓鞘溶解，最终预后均不佳，这不仅与过快纠正低钠血症、合并感染有关外，还与没有及时降低升高过快的血钠水平有关。
总之，过快纠正低钠血症和感染均是髓鞘溶解症的危险因素，降低升高过快的血钠水平和控制感染能改善病情，有机渗透物是参与发病的重要因素，但其防治作用还有待于临床研究的进一步验证。
参考文献（略）