3种新型缩合剂解决了酸胺缩合消旋和活性问题

酸胺缩合试剂少说也得有几十种，然而这些缩合剂往往不能解决酸胺缩合中的消旋问题。今天小编总结了最近几年出现的新型高活性的酸胺缩合试剂，很好地解决了消旋问题。

1-缩合剂Ynamide/2016年

酸胺缩合是有机合成中使用最广泛的方法之一，方法多种多样，缩合试剂也多种多样如HATU，EDCI，T3P等等，一般情况下，得到反应产物没有问题，然而如何高效的保持手性才是我们最关心的问题。在多肽合成中，碱性反应条件是产生消旋的主要因素。其导致消旋主要有两种途径：直接烯醇化和恶唑酮形成 (图1)。

图1:消旋机理。图片来源：chemical book网站

2016年来自江西师范大学的赵军锋教授课题组报道了一类新颖的酸胺缩合试剂Ynamide，可以很好的避免消旋，整个反应过程基本上在接近中性的条件下进行（图2）。

图2:消旋对比。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

除了避免消旋，该反应体系的底物普适性也非常好，产率也非常优秀（图3和图4）。

图3:底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图4:底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

参考文献:  J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135–13138

2-TCFH/NMI组合拳/2018年

酰胺键广泛存在于天然产物和药物分子中，其合成方法也多种多样如混合酸酐法，酰氯合成法，缩合试剂作为媒介等等。然而对于一些大位阻的酸和亲核性较弱的碱之间的反应目前为止有效的方法不是很多，正是在这样一个背景下，最近来自百时美施贵宝公司的Gregory L. Beutner团队报道了一类非常高效的酸胺缩合体系，可解决该类挑战性的酸胺缩合（图1）。

图1:反应通式。图片来源:Org. Lett.

我们来捋一下本文作者的思路，作者认为酰基咪唑鎓盐长期以来被认为是非常高效的酰基转移试剂，并被用于酰胺的合成，酰基咪唑鎓盐的活性也要高于酰基咪唑的活性。酰基咪唑鎓盐一般需要酰基咪唑与很强的烷基化试剂如Meerwein盐（Me3OBF4）,碘甲烷等，Rapoport等人报道了CDI类似物氮甲基咪唑鎓盐用于挑战性酸胺缩合，然而将该类试剂从高活性的烷基化试剂中分离出来本省就是一个较大的挑战（图2）。

图2:活性排序。图片来源:Org. Lett.

本文的亮点在于不需要分离高活性的酰基咪唑鎓盐，而是利用有效策略将TCFH和NMI有效结合原位生成它，并将其用于挑战性酸胺缩合反应，取得了非常好的效果，并且产物能得到很好的手性保持（图3）。

图3:反应机理。图片来源:Org. Lett.

我们来看一下该反应体系的底物范围，首先是大位阻的酸和缺电子的胺的反应结果直接，图4结果一目了然，无需多言，一般方法很那取得这样的缩合结果（图4）。

图4:底物拓展。图片来源:Org. Lett.

对于手性的酸结果又会怎么样呢？图5给我们答案，产率优秀，手性得到非常好的保持（图5）。

图5:底物拓展。图片来源:Org. Lett.

简单的酸胺缩合表现优秀，那用于肽的合成表现怎么样呢？从图6可以看出，该方法同样适用于肽的合成（图6）。

图6:肽合成。图片来源:Org. Lett.

参考文献: Org. Lett., 2018, DOI:10.1021/acs.orglett.8b01591.

3-硅烷试剂/2020年

2020年，来自日本的Wataru Muramatsu等人在ACS著名期刊ACS catalysis报道了硅烷作为媒介的酸胺缩合反应，很好地解决了困扰了很久的的酸胺缩合挑战，该反应体系的反应条件十分的温和。下图中的PG保护基可以是乙酰基，苯甲酰基等基团，这类氨基酸其它的缩合剂一般很难将消旋情况控制的很好。

参考文献: ACS Catal.2020, 10, 9594−9603