IMDC后重启免疫治疗 抗PD-1/L1比抗CTLA-4更安全
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）颠覆了癌症治疗的临床实践，给患者带来了更多生存机会。不过，ICI常因免疫介导的腹泻和结肠炎（IMDC）而停药，而重新治疗的安全性如何，尚缺乏证据。2019年10月，发表在《J Clin Oncol》的一项回顾性、多中心研究，检测了IMDC后重启ICI治疗，IMDC的复发率以及相关的风险因素。
当前，ICIs彻底颠覆了癌症治疗的临床实践，成为近年来临床和基础研究的重点和热点。ICI或通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），或阻断程序性细胞死亡1或配体1（PD-1/L1），或者两者，从而增强抗肿瘤免疫应答，显著提高某些恶性肿瘤的应答率。目前，越来越多的研究开始评估ICI用于实体瘤以及血液恶性肿瘤的安全性和有效性。
由于ICIs松开免疫刹车，本身作用于免疫系统，其毒性谱不同于其他癌症疗法，属于免疫相关不良事件（irAEs）。从理论上讲，irAEs可影响任何器官系统，并常出现皮炎、腹泻、结肠炎、肺炎、肝炎和胰腺炎等不良事件。然而，irAEs进展还表明免疫反应增强，与总生存期延长有关，被视为ICI治疗应答阳性的替代指标。既往报道，在IMDC进展的患者中，总生存期更长。但是，另外一些研究人员不认可irAE对生存有益，因此争议较大。
此外，如果治疗不当，IMDC还可能非常严重，并足以引发结肠穿孔和死亡。因此，及时准确地管理IMDC，对于取得有利的结局至关重要。当前指南建议，对进行ICI治疗出现2级或更高级IMDC患者，应开始糖皮质激素治疗。当IMDC症状缓解至1级时，一部分患者可恢复ICI治疗，尤其是抗PD-1/L1治疗。但是，因irAE进展而停止治疗的患者，重启ICI的安全性如何，尚缺乏证据。
一项评估重启抗PD-1治疗安全性的大规模研究，纳入80例既往接受过抗CTLA-4联合抗PD-1 ICI治疗方案的患者，这些患者因irAE进展限制了治疗。尽管研究结果令人鼓舞，但是这些研究并没有针对既往曾接受抗PD-1/L1或抗CTLA-4单药治疗然后又重启相同或不同ICI治疗的患者。
因为出现IMDC经常需要中断ICI治疗，发表在《J Clin Oncol》的该项研究考察了这些患者，重启ICI治疗后IMDC复发的发生率、特征和相关风险因素。
这项回顾性、多中心研究，对2010年1月～2018年11月I期间IMDC改善后重启ICI治疗的患者进行了考察。
进行单变量和多变量逻辑回归分析，评估临床协变量和IMDC复发之间的相关性。
分析的167名患者中，32人重启抗CTLA-4治疗，135人重启抗PD-1/L1药物。
患者的中位年龄为60岁（IQR，50～69）。从IMDC到重启ICI治疗的中位时间为49天（IQR，23～136）。
总体上，57名患者（34%）IMDC复发（抗TLCA-4治疗者44%，抗PD-1/L1者32%），其中47人（82%）需要对IMDC复发进行免疫抑制治疗，所有都需要永久停止ICI治疗。
从ICI重启到IMDC复发的中位时间为53天（IQR，22～138）。
多变量逻辑回归中，在开始接受抗PD-1/L1治疗时发生IMDC的患者，IMDC复发风险较高（OR，3.45；95%CI，1.59～7.69；P=0.002）。
初次发生IMDC就需要免疫抑制治疗的患者（OR，3.22；95%CI，1.08～9.62；P=0.019），或最初发病时IMDC症状持续时间较长的患者（OR，1.01；95%CI，1.00~1.03；P=0.031），IMDC复发风险较高。重启抗PD-1/L1治疗其IMDC复发风险，低于重启抗CTLA-4治疗（OR，0.30；95%CI，0.11～0.81；P=0.019）。
总之，IMDC后重启ICI治疗的患者，1/3出现了IMDC复发。重启抗PD-1/L1治疗，其IMDC复发频率低于重启抗CTLA-4治疗。
上述研究显示，IMDC后重启ICI治疗的患者，1/3出现了IMDC复发，且多数为轻度，并且可以通过免疫抑制治疗得到控制。重启ICI后复发IMDC的风险较低，这很鼓舞人心，这表明许多患者中重启ICI是安全的，尤其是抗PD-1/L1治疗。不过，重启ICI治疗前也应谨慎，特别是对于一开始IMDC就很严重的患者。
未来应进行更大规模的前瞻性研究，预先设定重启标准，再次验证在发生IMDC的情况下，重启ICI治疗的安全性和有效性。
（选题审校：黄振城 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：J Clin Oncol. 2019 Oct 20;37(30):2738-2745.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31163011