达比加群引发大出血有救了 依达赛珠单抗可几乎100% 逆转

达比加群是一种直接凝血酶抑制剂。与维生素K拮抗剂（VKA）相比，达比加群预防非瓣膜性房颤患者缺血性卒中和治疗静脉血栓栓塞，具有良好的风险获益比。但与所有抗凝剂一样，达比加群也存在大出血事件风险，甚至导致患者死亡。2019年2月发表于《Circulation》上的一项研究表明，伊达鲁单抗可以快速并完全逆转达比加群活性。这意味着，达比加群可以较放心使用了！

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达比加群导致大出血 几乎束手无策

对于非瓣膜性房颤患者，达比加群150 mg（每日两次）与胃肠道出血风险升高相关，而110mg（每日两次）则与VKA相当。因此，一个可以快速逆转达比加群抗凝效果的药物，对于管理严重出血来说，很有价值。

在依达赛珠单抗尚未获批之前，治疗和预防达比加群所造成的严重出血，主要为支持性治疗和非特异性血液制品。然而凝血因子（如凝血酶原复合物[PCC]）拮抗达比加群的经验不多，也从未有临床试验验证其有效性。

依达赛珠单抗是一种人源化单克隆抗体片段，可高亲和力结合达比加群，中和其抑制凝血酶的能力，其为有效应对达比加群导致大出血，带来了希望。

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救星出现：依达赛珠单抗几乎100% 拮抗达比加群

荷兰学者进行的该项依达赛珠单抗的前瞻性、多中心、开放标签研究（RE-VERSE AD研究），考察了达比加群逆转的程度、最初24小时内出血完全停止的概率、血栓栓塞事件发生率以及胃肠道出血逆转患者在90天随访期内的死亡率。

2014年6月~2016年7月，RE-VERSE AD研究纳入胃肠道出血无法控制且需要逆转的患者，随访了90天。患者接受静脉依达赛珠单抗治疗（5g，给药方案为2次输注，每次2.5g，每次间隔不超过15分钟）。

首要终点为依达赛珠单抗给药后4小时内达比加群抗凝的最大逆转率，通过达比加群特定的稀释凝血酶时间试验和蛇静脉酶凝结时间来测量。进一步的终点包括首个24小时内出血终止和再出血率、血栓栓塞事件或死亡率。

纳入137名出现胃肠道出血的患者，其中84%为大出血或危及生命的出血，48人（36.0%）为上消化道出血，43人（31.4%）为下消化道出血，46人（33.6%）为上、下消化道出血或不详。

发作时稀释凝血酶时间升高的121名患者中，有118人（97.5%）达比加群完全逆转；蛇静脉酶凝结时间升高的131名患者中，有95人（72.5%）达比加群完全逆转；上、下消化道出血者，达比加群完全逆转相似。

134名患者在中位治疗2.4小时后，92名报告24内出血中止。

90天随访期内，6名患者（4.4%）发生逆转后血栓栓塞事件，20名（14.6%）死亡。

因此，该研究显示，依达赛珠单抗可几乎快速完全逆转所有胃肠道出血患者的达比加群活性。在没有其他抗凝治疗的情况下，依达赛珠单抗可为急诊患者的救治增加便利。

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依达赛珠单抗的出现 让服用达比加群的患者少了顾虑

服用抗凝药的房颤患者，虽远离了卒中的威胁，但大出血的风险却升高，尤其是胃肠道大出血。在该大型RE-VERSE AD 研究中，胃肠道出血占所有出血事件的45.5%，是最常见的累及器官。

该研究表明，需要紧急逆转或紧急手术的不可控出血，依达赛珠单抗能够快速、有效、安全和持久地逆转达比加群活性。欧美相关指南也指出，对于口服达比加群酯的患者，出现需要紧急手术或威胁生命的出血时，推荐依达赛珠单抗作为一线用药以逆转达比加群酯的抗凝作用。该药无需根据年龄及基础肾功能情况调整剂量，可与新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物以及活化凝血酶原复合物等支持性治疗同时使用。

随着我国心房颤动患者日益增多，达比加群在临床中应用将更加广泛，以前因没有特异性逆转剂，人们对应用达比加群心存顾虑。依达赛珠单抗的问世开启了抗凝治疗的新篇章。

（选题审校：闫盈盈  编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）yuanwen

原文链接：Circulation. 2019 Feb 5;139(6):748-756.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30586692