210311 国内创新药核心公司（下篇）（龙谈价值）
周二梳理了四家上市时间比较久的创新药企业——恒瑞医药、翰森制药、中国生物制药和贝达药业《国内创新药核心公司梳理（上篇）》，今天再梳理四家创新药biotech公司。
05
百济神州
百济神州成立于2011年，至今刚好十年时间，公司用十年实现两款自研创新药泽布替尼和替雷利珠单抗的上市，其中泽布替尼是首款在美国获批上市的国产创新抗肿瘤靶向药，也是全球第三款、国产首款BTK抑制剂，而替雷利珠单抗是国内上市的第四款国产PD-1抑制剂，并在后续适应症的开发上进度非常快。
2017年百济神州就曾将替雷利珠单抗的海外商业化权利授权给跨国制药巨头之一新基，但是由于后来新基被BMS收购，而BMS已经有纳武利尤单抗（全球第二款上市的PD-1单抗）这个重磅炸弹药物，因此新基与百济神州关于PD-1的合作终止，但是百济神州与新基合作负责新基中国三款药物的销售仍然有效（其中白蛋白紫杉醇因质量问题被禁）。
2019年11月泽布替尼获得美国FDA批准用于二线治疗成年套细胞淋巴瘤患者，这也创下中国本土药企研发的抗肿瘤新药首次获得FDA批准的记录，成为中国创新药行业在美国市场零的突破，预计后续在泽布替尼获得大适应症的批件后或加速放量。
2019年12月底替雷利珠单抗获批上市成为国内第6款、国产第4款上市的PD-1单抗，同时在2020年的医保谈判中成功纳入国家医保目录，目前替雷利珠单抗已经获批复发或难治性霍奇金淋巴瘤、二线尿路上皮癌、联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌等三个适应症，同时有联合化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌、二线肝细胞癌和二三线治疗非小细胞肺癌等三个适应症，虽然公司上市进度较晚，但主要大适应症的进度非常顺利。
2020年5月泽布替尼在国内获批上市，成为公司在国内上市的第二个创新药，也是首个国内上市的国产BTK抑制剂，2020年通过医保谈判纳入国家医保目录，年用药费用是15万元左右，同类进口药物伊布替尼的年用药费用是25万左右，泽布替尼兼具疗效与价格优势。
2021年预计公司parp抑制剂将获批上市，成为国产第二个、国内第四个上市的parp抑制剂，parp抑制剂在国内将是阿斯利康、再鼎医药、恒瑞医药、百济神州四家公司同台竞技，分别是跨国制药巨头、国内传统制药巨头、国内创新药biotech龙头、国内license in为主的biotech龙头的竞争，颇具看点。
总结：
百济神州是国内创新药企业中国际化程度最高的公司，公司在2021年1月将替雷利珠单抗以合计22亿美元的首付款+里程碑费用授权给诺华，创下国产新药license out的新纪录，其中包括首付款6.5亿美元，可以进一步的充实公司的现金，保障公司研发开支所需的现金流。
公司拥有丰富的自研管线，成立仅仅十年却即将商业化第三个自研的创新药产品，同时公司与包括新基、安进、诺华等多家跨国制药巨头达成深度合作，进行产品的license in/out，in house研发能力强劲的同时又开始验证自身的创新药商业化能力，很可能成长为国产创新药企业中的biopharma。
截至2020年底公司现金余额46.6亿美元，叠加1月收到诺华6.5亿美元首付款，账上现金超过53亿美元，现金储备丰富，足以保障公司未来几年的研发投入。
06
信达生物
信达生物成立于2011年，比百济神州晚三个月成立，创始人俞德超是国内生物药领域的领军人物之一，公司同样构建了丰富的自研创新药管线，目前有1个创新生物药信迪利单抗和三个生物类似药获批上市。公司与复宏汉霖均以做生物类似药起家，在2015年年前后两家公司“分道扬镳”，信达生物将研发重心转移到PD-1单抗为首的创新生物药的研发和商业化，创新生物药管线丰富，而复宏汉霖很长一段时间里继续重点研发生物类似药，至今两家公司的市值已经是5倍差距。
2018年12月信迪利单抗三线治疗转移性霍奇金淋巴瘤适应症获批上市，仅次于君实生物成为国内第二家获批上市的PD-1单抗，并于2019年3月开始销售，第一个季度销售即超过3亿元，2020年销售额达到22亿元。
2020年6月公司贝伐珠单抗生物类似药获批上市，2020年9月阿达木单抗生物类似药获批上市，2020年10月利妥昔单抗生物类似药获批上市，信达生物即使是all in到信迪利单抗的研发，生物类似药的上市速度也反超复宏汉霖，可见不同biotech公司之间研发效率的差距。
2021年2月公司信迪利单抗联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌在国产厂商中仅次于恒瑞医药获批上市，比恒瑞获批时间晚8个月左右；2020年8月联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌适应症提交上市申请，预计今年二季度获批上市，仅次于百济神州，预计比百济晚半年左右。
2021年1月公司信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝细胞癌适应症提交上市申请，为国产厂商首家，公司该治疗方案已经改写ESMO指南肝癌一线，成功上市后有望成为全球首个PD-1+贝伐珠单抗的肝癌一线疗法（罗氏为PD-L1+贝伐珠），将使得国内庞大的肝癌患者获益。
总结：
信达生物目前在信迪利单抗三大核心适应症一线非鳞非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌和一线肝癌适应症均为国内前二甚至第一，大适应症将直接决定PD-1的销售空间和市占率；信迪利单抗上市后在2019年成为国内首个纳入国家医保目录的PD-1单抗并实现超过2000家医院的入院。
2020年礼来以10.25亿美元的首付款+里程碑费用获得信迪利单抗海外商业化权利，礼来计划在2021年向FDA提交信迪利单抗的上市申请（可以会以中国区临床数据申报），礼来此前曾经放弃信迪利单抗的海外权益，现在又以10亿美元的价格买回来，可能是因为看到了信迪利单抗优秀的临床数据，以及公司本身也需要肿瘤免疫抑制剂充实产品管线。此外信达生物与罗氏合作获得罗氏技术开发双特异性抗体和CAR-T疗法，这也是罗氏首次对外开放其双抗技术平台，罗氏也具有以合计21亿美元首付款+里程碑费用+两位数销售分成的价格获取信达生物多个双抗海外商业化权利的选择权，从而深度绑定全球第一大制药巨头罗氏。
信达生物已经在过去几年里陆续验证了其研发能力、临床效率和商业化能力，研发管线更加充实和丰富，已经向着biopharma的道路迈出坚实的一步。在国际化方面公司的表现仅次于百济神州，深度绑定礼来和罗氏两家顶尖跨国药企的同时，实现核心产品的license out，该商业化授权带来的收益可以达到甚至可能超过PD-1在国内市场销售所能给信达生物带来的获益。
07
君实生物
君实生物成立于2012年，比百济神州和信达生物晚接近2年，但是君实生物自2013年就在美国成立研发中心，也是国际化意识非常强的一家biotech公司，君实生物虽然成立稍微晚一点，但是在PD-1单抗的研发上却成为首个获批上市的国产产品。
2018年12月17特瑞普利单抗获批上市成为首个获批的国产PD-1抑制剂，比信迪利单抗的获批时间早了10天。2021年2月19日特瑞普利单抗第二个适应症二线治疗鼻咽癌获批上市，一线治疗鼻咽癌的上市申请也在2月11日获得受理。
2020年5月公司以1000万美元预付款+2.45亿美元里程碑付款+两位数销售分成将新冠中和抗体JS016授权给礼来，并于2021年2月获得美国FDA基金授权JS016与LY-CoV555联合治疗新冠患者，预计中和抗体项目将合计为君实生物带来30-50亿元的现金流。
2020年9年特瑞普利单抗成为首个获得美国FDA突破性疗法认证的国产PD-1单抗，2021年3月3日公司又向美国FDA递交了特瑞普利单抗的滚动上市申请，再次创下国产创新药在美国申报的滚动上市申请的突破，也是首个在美国报产的国产PD-1单抗。
总结：
君实生物的产品研发有一些差异化竞争的想法，包括PD-1在速度上比不过恒瑞、百济等大公司就在小适应症和辅助治疗等方面发力提前卡位，以及在靶点的布局上也不会单纯追逐市场热点，公司BTLA单抗进行中美双报有望成为全球best in class/first in class新药，2020年的PD-1放量尤其是下半年的销售也基本验证公司销售能力快速跟进，与阿斯利康在非核心市场（县域市场）的特瑞普利单抗商业化授权将帮助两家公司优势互补。
我们认为君实生物虽然相较百济和信达生物在各方面还稍有差距，但是在自研、BD和销售方面已经是验证自身实力，确定性已经大大提高，未来也有biopharma的潜力。
08
康方生物
康方生物成立于2012年，成立时间不长但是已经充分展示其强大的in house创新研发能力，早在2015年公司就将AK107（CTLA-4单抗）授权给默克，近期默克又在国内申报该产品的临床试验，有点“出口转内销”的意思。
2017年底公司才在澳洲启动AK105（PD-1单抗）的I期临床，2020年5月份已经提交首个霍奇金淋巴瘤适应症的上市申请，康方生物与中国生物制药成立合资公司（各占50%）进行PD-1单抗的研发和商业化，将借助中国生物制药庞大的销售团队，不过即便如此面临四家国产竞品都已经纳入国家医保目录，销售压力还是客观存在的。
2021年预计公司PD-1单抗将会在年中获批，同时三线鼻咽癌和一线非小细胞肺癌适应症预计也将会在今年申报上市，公司在大适应症肺癌和肝癌上在追赶中。
2021年预计公司将提交AK104（PD-1/CTLA-4双抗）二三线治疗宫颈癌的的NDA申请，有望；公司也在ASCO会议上公布了AK104（PD-1/CTLA-4双抗）联合化疗一线治疗晚期胃癌/胃食道结合部癌的Ib/II期临床数据，展现出良好的安全性与有效性，目前在III期临床中；同时公司也在进行AK104联合化疗挑战一线非小细胞肺癌的适应症。
总结：
相较于单抗和小分子药物，未来双抗、ADC、细胞治疗、基因疗法、小核酸药物等领域更加重要的是技术平台，双抗在研发、生产、临床的技术壁垒远高于单抗和小分子，拥有好的技术平台的双抗/ADC的公司可以获得平台溢价。
2021年康方生物与中国生物制药合作的PD-1单抗即将进入商业化阶段，AK105与AK104的多个重要适应症进入临床后期或即将申报上市，康方生物也将从研发驱动的biotech公司尝试向biopharma的方向前进，公司将自建团队进行AK104的商业化，同时AK104也获得美国FDA的快速通道审批用于治疗宫颈癌，且获得了不错的ORR数据，期待康方生物在国内双抗领域能够率先有所突破。
8家国内创新药核心公司，简单介绍到这里，创新药投资的难度比较大，对专业要求高一点，虽然有创新药ETF（159992），不过这个ETF的持仓也不足以覆盖多少优秀的biotech公司（因为很多是在港股上市），而制药行业整体增速虽然不高，但是创新药行业在制药行业的占比将快速提升，不考虑国际化的情况下未来也将会是万亿增量市场，必然会造就很多的十倍乃至百倍牛股，还是很值得有兴趣的投资人多花时间精力去看的。