「2021 ASCO-GU」多剑合璧 | 联合治疗：前列腺癌的治疗利器？

*仅供医学专业人士阅读参考

2021年2月11日至13日，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO-GU 2021）于线上平台顺利召开。来自全球各地的泌尿系肿瘤医生及相关科研工作者在“云端”齐聚一堂。

得益于泌尿外科、肿瘤科以及基础医学科学家对前列腺癌病理生理的进一步深入认识，如今我们对前列腺癌的系统治疗手段也较过去丰富许多，但是前列腺癌患者疾病进展依旧是困扰广大医生与患者的一大治疗难题。

现今前列腺癌的治疗包括了以手术、放疗为主的局部治疗以及以新型内分泌治疗、靶向治疗等为主的系统性治疗。虽然这些治疗方案对不同疾病阶段的前列腺癌治疗均取得了一定疗效，但不同机制和不同类型方案联合是否能更好地改善预后，为患者争取更长的生存时间，同时又维持较好生活质量是各国泌尿肿瘤学界的研究热点，此次ASCO-GU 2021就报道了众多有关前列腺癌联合治疗的各项研究。

挽救性放疗 ADT 阿帕他胺 多西他赛

Abs 90：STARTAR中期分析：挽救性放疗联合ADT 阿帕他胺 多西他赛治疗前列腺癌根治术后PSA复发患者II期试验[1]

这项研究自2018年3月起至2020年2月共入组39例受试者进入单臂接受雄激素剥夺治疗（ADT）联合阿帕他胺治疗，并在第9周时接受标准挽救性放疗后进一步接受6个周期多西他赛治疗，研究主要终点为前列腺特异性抗原（PSA）无进展生存（研究方案见图1）。

图1：STARTAR研究设计

此次大会首次报道了该项研究的中期分析结果，入组受试者中位年龄为64岁（44-76），中位PSA水平为0.58 ng/mL（0.21-3.40），其中46%患者Gleason评分8-9，23%患者为N1期患者。经中位14个月随访后，所有患者均完成了研究干预治疗（ADT 阿帕他胺 放疗 多西他赛），且尚未有患者发生PSA进展事件。56%的入组受试者完成了6个周期的多西他赛化疗。在治疗期间常见的毒副作用包括潮热、皮疹、乏力以及化疗所导致的骨髓抑制（其他安全性信息见图2）。该项研究的中期结果提示，对于根治术后PSA复发的高危患者，在挽救性放疗基础上联合新型内分泌治疗和放疗的安全性可耐受，尚未出现严重的毒副作用。

图2：STARTAR研究中期分析安全性总结

SBRT AR通路抑制剂

Abs 121：评估立体定向放疗（SBRT）联合AR通路抑制剂治疗寡转移前列腺癌的研究[2]

该项研究回顾性分析对于寡转移（转移灶≤5）的前列腺癌患者在既往接受AR通路抑制剂（ARSI）或正在接受ARSI或进展后接受ARSI联合SBRT的有效性与安全性。该项研究将患者分为三组：1）ARSI-敏感的（ARSI-s）寡转移转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）；2）ARSI-s寡转移去势抵抗性前列腺癌（CRPC）；3）ARSI-抵抗的（ARSI-r）寡转移mCRPC。SBRT放射剂量采用包括16-20 Gy/1 Fx、27-30 Gy/3 Fx以及30-40 Gy/5 Fx放射剂量照射。

研究通过分析61位患者的114处转移病变，中位随访时间达15.2个月。结果显示三组患者中位无进展生存期（PFS）分别为not reached、17.3个月以及9.0个月，其中在ARSI-r 寡转移CRPC组中接受完全或部分放射消融患者的中位PFS差可达13个月（见图3）。另外在安全性方面，2例患者发生骨盆骨折（3级）以及1例患者发生肺炎（4级）。这项研究提示了尤其是对于ARSI应答不佳的寡转移CRPC患者，联合SBRT可能可以改善患者的治疗获益。

图3：SBRT ARSI有效性评估：a) 预后分组患者的PFS；b) 接受完全/部分放射消融的ARSI-r 寡转移CRPC患者PFS

阿比特龙 AKT抑制剂

Abs 85：一项评估capivasertib联合阿比特龙治疗mCRPC患者的I期临床试验[3]

这是一项探索阿比特龙联合AKT抑制剂capivasertib合适剂量的多中心的I期临床试验，研究将入组受试者分为两组（Part A2探索组与Part B2扩展组）进行单臂阿比特龙1000 mg QD联合capivasertib 400 mg BID，连续4天服药后停3天（具体方案见图4），评估联合治疗方案安全性以及PSA动力学改变水平，同时记录药代动力学数据。

图4：研究设计及主要评估指标

2019年8月至2020年7月期间，共有来自美国及西班牙15名受试者入组此项试验，受试者中位年龄为67岁（49-82）。其中12位受试者过去曾接受过化疗，10位患者接受过恩扎卢胺以及7位患者接受过阿比特龙治疗。

研究主要结果显示，在A2探索组（n=8）中没有发现药物剂量依赖性毒性。在15位受试者入组接受干预治疗期间共记录100例不良事件（AEs）（55例1级AEs；28例2级AEs；17例≥3级AEs，具体与capivasertib相关AEs见图5）。此外，PSA动力学结果显示基线时中位PSA水平为47.3 (0.4-487.3) ng/mL。在治疗后第29天，5位受试者达到了PSA下降>20%水平，3位受试者在12周内表现出PSA持续下降（图6）。这项研究结果显示出mCRPC患者接受阿比特龙联合AKT抑制剂的安全性可耐受，支持未来进一步探索阿比特龙 AKT抑制剂联合治疗在mCRPC中的应用。

图5：与capivasertib治疗相关的所有AEs

图6：PSA动力学变化

TPS 178：CAPItello-281 一项评估capivasertib联合阿比特龙治疗PTEN缺失的mHSPC的安慰剂随机对照III期临床试验[4]

由PTEN缺失所导致的磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路的异常激活可能是促进前列腺癌疾病进展多项关键机制之一。目前已有基础研究显示AR通路与PI3K/AKT通路存在多个相互交叉共调节通路（图7）[5,6]。基于阿比特龙联合选择性AKT抑制剂capivasertib治疗mCRPC患者的I期临床试验结果显示该联合方案安全性可耐受[3]，因此阿比特龙联合capivasertib可能改善PTEN缺失mHSPC患者的生存获益。

图7：AR通路与PI3K/AKT/mTOR通路的交互作用

CAPItello-281是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床试验（n≈1000），研究在基线时以1:1分为阿比特龙 capivasertib或阿比特龙 安慰剂组，评估主要终点影像学无进展生存期（rPFS）以及包括总生存期（OS）、至后续抗肿瘤药物治疗时间、至骨相关事件、安全性等在内的多项次要终点事件（研究方案见图8）。全球约有包括中国在内的30 个国家，350 研究中心参与此项III期试验。该研究已于2020年7月启动了受试者入组，据Clinicaltrials.gov公示，其主要研究终点预计完成时间为2024年11月，未来我们可以进一步关注该项研究的最新结果报道。

图8：CAPItello-281研究设计

TPS 179：INNOVATE（NRG-GU008） 一项探索挽救性放疗 ADT或联合阿比特龙 泼尼松 阿帕他胺治疗前列腺癌根治术后淋巴结阳性患者的随机对照III试验[7]

这是一项针对根治术后淋巴结阳性患者的III期多中心随机对照试验，纳入根治术后经病理检查为淋巴结阳性的前列腺癌患者，并同时经影像学评估排除远处转移后进行1:1随机为组1：（放疗 ADT治疗2年）以及组2（放疗 ADT 阿比特龙 阿帕他胺治疗2年），研究主要终点为无转移生存，次要终点为OS、无生化复发生存、生活质量（QoL）以及安全性等，同时还设置了探索性终点包括Decipher评分以及PAM50分类作为预测疾病预后的生物标志物（具体研究方案见图9）。

该项研究样本量估算需入组约586例受试者，并于2020年3月5日启动了该项研究的入组，据Clinicaltrials.gov公示其主要研究终点预计2026年11月完成，我们期待未来我们能看到更多关于这项治疗生化复发患者的最新研究进展报道。

图9：INOVATE研究设计

专家点评

当前，前列腺癌研究领域有众多针对不同疾病阶段的治疗方案正在研发当中，其中有包括我们较为熟悉经典的针对AR通路药物，也有如针对PI3K/AKT通路在前列腺癌领域新型靶向药物，但面对如此多种类的药物，我们将来应当如何选择，如何打好组合拳？这也是当今无论是泌尿外科或是肿瘤科医生所要思考的。

新一代雄激素受体抑制剂阿帕他胺以及雄激素合成抑制剂阿比特龙已是国内外各大指南推荐治疗不同疾病阶段前列腺癌的标准治疗方案[8-10]，其TITAN以及SPARTAN研究分别证实了对于mHSPC以及高危NM-CRPC患者阿帕他胺能够较安慰剂降低35%与22%的死亡风险（TITAN：NE vs 52.2 mo，HR 0.65，95%CI 0.53-0.79；SPARTAN：73.9 vs 59.9 mo，HR 0.78，95%CI 0.64-0.96）[11,12]。同时过去所报道的LATITUDE以及COU-AA-302研究证实了对于高危mHSPC以及化疗前mCRPC患者来说，阿比特龙相较于安慰剂能够显著延长患者生存获益（LATITUDE：53.3 vs 36.5 mo，HR 0.66，95% CI 0.56-0.78；COU-AA-302：34.7 vs 30.3 mo，HR 0.81，95%CI 0.70-0.93）[13,14]。那么对于如今前列腺癌治疗格局，我们是否能通过雄激素信号通路抑制剂联合其他各类治疗方案，达到1 1>2的效果呢？

就在今年的ASCO-GU大会上，公布了多项有关阿比特龙联合阿帕他胺/AKT抑制剂/放疗/化疗治疗mCRPC、寡转移的mHSPC，甚至是根治术后生化复发前列腺癌的最新研究。可以看出新型内分泌治疗在前列腺癌不同疾病阶段的应用在不断前移，以及对疾病终末期mCRPC阶段通过应用现有标准治疗雄激素合成抑制剂联合其它新型靶向治疗的格局发展趋势。这些研究初步结果显示出联合治疗是具有前景的治疗尝试，那么我们也期待将来会有更多大样本的研究结果报道。

目前多种新型药物以及联合治疗方案均在探索过程中，不管是单药还是联合其治疗的安全性亦或是有效性获益仍然有限。如何选择最佳的治疗方案，如何合理的组合，是接下来前列腺癌临床诊疗中所面临的最大挑战。随着无创液体活检以及二代测序等技术的研究进展，帮助选择或排除特定疗法的特异性生物标志物成为研究热点，也有望是未来前列腺癌精准治疗的发展趋势。但是目前所进行的相关临床研究，所开展的对象大都还是欧美人群，亚裔人群在这类研究中甚少，这也使得很多结论可能存在种族差异性。对于很多生物标志物的作用、预测能力与西方人群差异尚不明确。在未来的研究中，也需要我们中国科研人员进一步努力探索适合我们亚裔前列腺癌患者的整合精准医疗模式。

专家简介

肖峻教授

  • 中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）泌尿外科 主任，主任医师，医学博士

  • 中国科大博导、博士后工作站导师

  • 中国医师协会泌尿外科医师分会委员

  • 中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会常委

  • 安徽省医学会泌尿外科分会副主委

  • 安徽省医师协会泌尿外科医师分会副主委

  • 安徽省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业副主委，候任主委

  • 安徽省男科学分会副主委

  • 德国图宾根大学（Universität Tübingen）访问学者

  • 擅长泌尿男生殖系统肿瘤各种微创手术及全程管理。主持国家自然科学基金、省重点研发计划项目、省自然科学基金等多项课题，发表SCI论文10余篇

参考文献：

1. Zhang, T. Interim analysis of STARTAR: A phase II salvage trial of androgen receptor (AR) inhibition with androgen deprivation therapy (ADT) and apalutamide with radiation therapy (RT) followed by docetaxel in men with PSA recurrent prostate cancer (PC) after radical prostatectomy (RP). 2021. Genitourinary Cancers Symposium: American Society of Clinical Oncology.

2. Brennan, V. Evaluating the role of stereotactic body radiation therapy with respect to androgen receptor signaling inhibitors for metastatic prostate cancer. 2021. Genitourinary Cancers Symposium: American Society of Clinical Oncology.

3. Shore, N.D. A phase I study of capivasertib in combination with abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. 2021. Genitourinary Cancers Symposium: American Society of Clinical Oncology.

4. Fizazi, K. A phase III trial of capivasertib and abiraterone versus placebo and abiraterone in patients with de novo metastatic hormone-sensitive prostate cancer characterized by PTEN deficiency (CAPItello-281). 2021. Genitourinary Cancers Symposium: American Society of Clinical Oncology.

5. Mulholland, D.J., et al., Cell autonomous role of PTEN in regulating castration-resistant prostate cancer growth. Cancer Cell, 2011. 19(6): p. 792-804.

6. Carver, B.S., et al., Reciprocal feedback regulation of PI3K and androgen receptor signaling in PTEN-deficient prostate cancer. Cancer Cell, 2011. 19(5): p. 575-86.

7. Chen, R.C. INNOVATE (NRG-GU008): A randomized phase III trial of salvage radiotherapy and androgen deprivation therapy (ADT) with/without abiraterone and apalutamide for patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy. 2021. Genitourinary Cancers Symposium: American Society of Clinical Oncology.

8. Mottet, N., et al., EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. 2020.

9. Schaeffer, E., et al., NCCN Clincial Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Prostate Cancer. Version 2. 2020.

10. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南. 人民卫生出版社, 2020.

11. Chi, K.N. Final analysis results from TITAN: A phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving androgen deprivation therapy (ADT). 2021. Genitourinary Cancers Symposium: American Society of Clinical Oncology.

12. Smith, M.R., et al., Apalutamide and Overall Survival in Prostate Cancer. European Urology, 2020.

13. Fizazi, K., et al., Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2019. 20(5): p. 686-700.

14. Ryan, C.J., et al., Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2015. 16(2): p. 152-60.

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