【胰岛素瘤是临床上常见的功能性神经内分泌肿瘤】胰岛素异常升高的“真凶”！
胰岛素（Insulin）是一种分子质量约为6000道尔顿的肽类激素，来源于ß-胰腺细胞，作为碳水化合物生产和存储的主调节器，血液循环中葡萄糖的增加会刺激其分泌。
胰岛素瘤是临床上常见的功能性神经内分泌肿瘤，发病率低，年发病率约为0.01％～0.03％[1]，主要的临床表现为发作性低血糖，大多为肿瘤组织释放过多的胰岛素导致，是非糖尿病患者低血糖最常见的原凶。
患者女性，因“间断抽搐10余年，近1月加重”。10年前无明显诱因出现抽搐、行为障碍，偶有翻滚，伴大汗、心慌，尤以晨著，进食后症状好转，无意识丧失、头晕、恶心、呕吐，未予重视。10余年间发作时测血糖1.0mmol/L左右。
2020年12月1日以“低血糖”收住内分泌科，查即刻血糖5.4mmol/L。
2020年12月2日，检测空腹血糖2.8mmol/L，餐后2小时血糖2.48mmol/L。
胰岛素释放试验（0-60-120-180min）：43.43-505.5-108.3-24.7uU/ml（参考区间：空腹胰岛素：2.6-24.9uU/ml），胰岛素释放指数1.11。
2020年12月5日，查皮质醇节率，排除肾上腺皮质功能未发生紊乱，结果如下图：
血常规、肝功、肾功、电解质常规指标正常，甲状腺功能和甲状旁腺未见明显异常。
患者女性，54岁，汉族，农民。因“间断抽搐”10余年，近1月加重。
临床表现：患者10年前无明显诱因，出现抽搐、行为障碍，偶有翻滚，伴大汗、心慌，尤以晨著，进食后症状好转，无意识丧失、头晕、恶心、呕吐，30岁时有发作性抽搐，未重视。
入室查体：T36.4℃，R16次/分，P74次/分，BP27/67Hg；双肺呼吸音清，未闻明显干湿性啰音，心率74次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无浮肿。
辅助检查：
腹部彩超肝胆胰脾肾未见明显异常；
腹部CT平扫+三维重建：胰腺体部低密度影伴边缘钙化，胰尾后方低密度影？建议进一步增强CT；
脑电图：界线性脑电图。
增强CT，检查结果为胰腺体部及尾部异常密度影，考虑占位，胰岛细胞瘤？如下图：
C肽释放试验：未查。血清胰岛素抗体：因为二级医院原因，实验室未开展。
临床分析：患者检测血糖低至2.8mmol／L，胰岛素基础水平增高，胰岛素释放指数大于0.3，住院期间在给予葡萄糖液补充的同时，血糖也仅为5mmol／L左右，补充的葡萄糖去向何处？经患者的临床表现及相关辅助检查，同时结合影像学结果，患者诊断为胰岛素瘤，转入普外科手术治疗。
但要与低血糖症、糖尿病、癫痫、胰岛素自身免疫综合征（IAS）进行鉴别。
鉴别诊断：
I型糖尿病：多于青少年发病，体内可检测到胰岛素抗体及胰岛素受体抗体、I型糖尿病相关抗体；胰岛素绝对不足，有酮症倾向，需检测胰岛素和相关抗体检测。
药物性糖尿病：某些药物可引起胰岛β细胞功能异常导致胰岛素分泌不足出现糖代谢紊乱，本患者无相关药物史，暂不考虑此病。
内分泌性糖尿病：多见于内分泌疾病患者，如肢端肥大症、Cushing综合征、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症时诱发血糖水平升高，该患者无上述病史，暂不考虑此病。
①癫痫患者抽搐发生时间不固定，既可出现交感神经兴奋症状，亦可出现副交感神经兴奋症状。
②癫痫患者抗癫痫治疗有效。
③癫痫所致抽搐与血糖无关。
④发作期间脑电图痫性放电是诊断癫痫的重要佐证，行动态脑电图检查，捕捉发作时脑电图表现以资鉴别[2]。
IAS是低血糖的罕见原因，经常被误诊，可能由药物接触或病毒感染引发，或者无特殊原因自发出现。
IAS患者的症状发生在餐后后期，胰岛素随餐分泌，然后与循环抗体结合，以不受调节的方式与抗体分离。患者的低血糖程度可轻可重，轻者改善生活方式即可控制，重者除了胃内葡萄糖输注之外没有其他有效方式[3]。
胰岛素自身免疫综合征（IAS）的特征在于：
①高胰岛素血症；②升高的胰岛素自身抗体（IAA）滴度；③未事先接触外源性胰岛素；④胰岛无病理异常。
一般在血糖很低的时候，理论上胰岛素的分泌会相对减少，而该患者血糖在1.0mmol/L左右时，胰岛素基础水平为43.43uU/ml，远远超出基础胰岛素分泌水平。在血糖没有明显升高时，胰岛素水平能到达500左右，而胰岛素释放指数1.11，符合Whipple三联征，可以考虑胰岛β细胞内分泌功能异常。
患者术后监测检验结果：
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检验项目 |
检验结果 |
参考区间 |
单位 |
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空腹血糖 |
7.36 |
3.89-6.11 |
mmol/L |
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D2聚体 |
3.93 |
0-0.5 |
mg/L |
|
BUN |
4.03 |
2.86-8.2 |
mmol/L |
|
肌酐 |
122 |
44-106 |
umol/L |
|
尿酸UA |
278 |
150-360 |
umol/L |
患者血糖水平恢复，各项指标也趋于正常。在随后的门诊随访中血糖测定值为5.79mmol/L，手术治疗有效。
胰岛素瘤又称胰岛素β细胞瘤，是一种比较少见的来自胰岛β细胞的神经内分泌肿瘤，约90%为单发、良性、直径＜2cm，约10%为恶性胰岛素瘤或多发性内分泌腺瘤病1型。绝大多数位于胰腺内且均匀分布于胰腺的头、体、尾部，其病因及发病机制尚不完全清楚，临床表现与肿瘤细胞不适当分泌胰岛素相关，主要表现为低血糖症状，是非糖尿病患者低血糖最常见的原因。可引起严重的代谢紊乱，严重者甚可危及生命。
胰岛素胰岛β细胞功能障碍
胰岛素瘤主要是因为胰岛素胰岛β细胞形成的具有内分泌功能的腺瘤或癌(胰岛β细胞腺瘤约占84%)，从而引起胰岛素不适当分泌，缺乏正常的生理反馈调节，造成低血糖等症状，相关发病机制尚不清楚。
遗传因素
研究表明该疾病为常染色体显性疾病，抑制基因MEN1的突变为主要病因，胰岛素瘤可为家族性，可与甲状旁腺瘤和垂体瘤并存。
胰岛素瘤较典型特点是Whipple三联征：①空腹和运动促使低血糖发作；②发作时血糖<2.8mmol／L；③供糖后症状迅速消失。
Whipple三联征加胰岛素／血糖>0.3定性诊断胰岛素瘤准确率达95.3％，但Whipple三联征并非胰岛素瘤所特有，腺垂体功能减退、肾上腺皮质功能不足、严重肝病等均可出现Whipple三联征，故在上述基础上行饥饿试验及C肽测定有助于鉴别诊断[4]。
文献报道90％以上胰岛素瘤为良性肿瘤，及时诊断和手术治疗，预后良好，若长期误诊延误治疗，长时间反复低血糖发作可导致脑组织功能性或器质性损害，胰岛素瘤晚期患者即使切除肿瘤，低血糖获得纠正，脑神经损害症状也难以消失”。故早期诊断与治疗十分重要。
作为医疗团体中的不同角色，我们在日常检验过程中经常遇到异常结果，往往只能从检验角度去验证，思路与解决方法过于单一，但如果我们积极和临床沟通，以“患者和临床为中心”就会有意想不到的收获，同时还能在其它领域学习一些基本知识。
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贾晓辉主任点评： |
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这是个很典型的胰岛素瘤的案例，是血糖和胰岛素之间的关系。临床上血糖降到2.8mmol/L时，就不应该有胰岛素的分泌，这个时候分泌的为胰高糖素，血尿儿茶酚胺，如果血糖继续下降还有糖皮质激素和生长激素分泌增多。临床上根据实验室检查结果和临床表现给患者的诊断提供了方向，同时结合影像学确诊。 检验人员在平时工作中面对一些异常报告单时，如果通过检验和临床结合，就能发现不同领域的知识点，从而更好地辅助于临床。 |
参考文献
[1]DEHERDER W W，NIEDERLEB，SCOAZECJ Y，eta1．Well—differentiatedpancreatictumor／carcinoma：insulinoma[J]．Neuroendocrinology，2006，84(3)：183—188．
[2]罗伟良，何艳.胰岛素瘤致低血糖抽搐误诊为癫痫一例[J].临床误诊误治，2013，26(6):12-14.
[3]乔丽丽1,2，何庆1，贾彦春3，陈荷叶1，贾红蔚1.胰岛功能指标在胰岛素瘤与胰岛素自身免疫综合征中比较分析[J].天津医科大学学报.2020,26（3）:218-221.
[4]刘国强，邱法波，曲玉虎，等．胰岛素瘤的流行病学特征及诊治经验调查3524例[J]．世界华人消化杂志，2010，18(15)：1620—1623．
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