动物行为学实验手册 | 学习记忆系列之长期记忆

为什么我们能回忆起几年前发生的童年往事，却记不起上周二午餐吃了什么？为什么有些记忆转瞬即逝，只持续几秒钟，而有些记忆可能会无限期地持续下去？不同之处在于大脑存储、维护和检索这些持久的世界多感官表征的独特方式，称为长期记忆。

在本文中，我们将概述长期记忆，包括其神经生物学相关性和用于测量其在啮齿动物中表现的常见行为分析。

什么是长期记忆？

长期记忆是指您可以在最初存储后数天、数月甚至数年回忆起来的记忆。与具有大约四个项目的有限容量的短期记忆不同，长期记忆具有无限的存储空间，但可访问性有限。

长期记忆大致分为显性（也称为陈述性记忆）和隐性（也称为非陈述性记忆）。外显记忆只是我们可以谈论的事情的记忆。这进一步细分为语义记忆、事实知识的记忆和情节记忆、叙述和事件的记忆。

另一方面，内隐记忆涉及如何做自动和无意识的事情的知识。内隐记忆最常见的形式之一是程序记忆。程序性记忆会被自动检索并用于让我们执行综合的认知和运动技能，例如骑自行车、开车或系鞋带。

参与长期记忆的大脑区域

一般来说，记忆并不存储在指定的记忆中心内，而是存储在大脑区域的分布式网络中。大脑在两个主要位置存储外显记忆，海马结构和新皮质。由于内隐记忆的自动性，这些记忆存储在感觉皮层以及纹状体、杏仁核、基底神经节和小脑中。

海马体是大脑的一部分，已知是形成长期记忆所必需的。通常认为海马体的损伤会阻止短期记忆到长期记忆的巩固。这些发现来自动物实验研究和人类临床研究。对于后者，最著名的案例是患者 HM，他的海马体被移除以治疗癫痫发作，从而阻止了他形成新记忆的能力。然而，他仍然可以检索到手术前的一些记忆，这意味着长期情景记忆可能会在没有海马体参与的情况下被储存。

索引理论是一个被广泛接受的关于海马体如何参与记忆存储的理论。在这个理论中，海马体形成了在实际经历事件期间存在的皮层活动指数，其内容存储在分布式皮层网络中。通过这种方式，海马记忆痕迹在记忆提取过程中被激活时，用于重新激活编码记忆内容的皮层活动模式，从而产生记忆体验。

巩固的标准理论认为皮层长期记忆是通过从海马体到皮层存储位点的缓慢转移而形成的，精确的皮层区域取决于正在处理的特定模式信息。在这个标准的巩固模型中，皮质记忆存储位点之间的连接以可塑性依赖的方式随着时间的推移而加强，因此海马体在检索中的参与会随着时间的推移而减少。然而，由于海马参与远程记忆检索的研究结果相互矛盾，多重痕迹理论家以此理论为基础，并提出海马体总是需要检索情景记忆，而不是语义记忆。后者是抽象信息的类似要点的记忆，独立于它们形成的特定背景。

麻省理工学院的 Tonegawa 及其同事最近提出了一种替代标准合并模型的想法。在这个理论中，皮层印迹（记忆痕迹）与海马记忆痕迹同时形成，而不是从海马缓慢转移到皮层。

这些研究人员在恐惧调节事件中标记了印迹，即与特定记忆相关的特定细胞集合。然后他们可以使用光遗传学光来人为地重新激活恐惧记忆，看看它是否会引起老鼠的惊吓反应。

他们发现，在海马体和前额叶皮层中都形成了可怕事件的记忆印迹。不同的是，这些皮层记忆印记在学习时立即形成，处于“沉默”状态，起初被自然线索失活，但几周后就完全暴露了。在它们的沉默状态下，记忆可以被激活并引起惊吓反应，但只能通过光遗传学手段人为地进行。两周后，利根川及其同事发现，皮质记忆可以通过自然线索重新激活，而海马记忆印迹变得沉默，但仍然可以通过光遗传学激活。通过这种方式，编码是一个同时发生的事件，但有策略地发生，因此存在分工：海马体能够快速形成活跃的记忆。

长期记忆的动物行为分析

在啮齿动物研究中，长期记忆也称为参考记忆。在啮齿动物实验的背景下，这种记忆被定义为在反复试验中保持不变的记忆。在本节中，我们将概述啮齿动物长期记忆的几种常见行为分析。

Morris水迷宫

Morris水迷宫

由理查德莫里斯于 1981 年开发，是啮齿动物长期空间学习和记忆最广泛使用的行为分析之一。它测试海马依赖性学习，包括获得长期空间记忆。长期记忆性能在探索试验期间进行评估，通常在最后一次学习试验后 1 天或更长时间进行。可以管理多个探针试验来确定记忆巩固率。

长期记忆性能由行为测量表明，例如平台站点交叉、目标象限偏好在几天内逐渐出现、逃逸潜伏期、触感持续时间、移动距离和在迷宫中花费的时间和速度。

巴恩斯迷宫

巴恩斯迷宫

在巴恩斯迷宫由卡罗尔·巴恩斯在1979年制定了老鼠（后来只）使用，具有如下优点与游泳的要求动物不产生应力的Morris水迷宫。类似于莫里斯水迷宫，巴恩斯迷宫允许评估长期空间记忆和学习。它在评估阿尔茨海默病模型中的空间记忆时尤为常见。

迷宫的协议包括习惯阶段、训练阶段和探测阶段。在探测阶段（通常是最后一天训练后的几天），通过移除逃生笼并观察啮齿动物的行为一段时间来评估长期记忆。长期记忆完好的小鼠会记住逃生笼的位置，并且会在这个目标象限中花费更多的时间。

恐惧调节范式

条件性恐惧实验

在恐惧条件下在范式中，长期记忆是从大鼠在条件刺激（例如，光）存在下的冻结行为增加中推断出来的，该刺激先前已与厌恶的无条件刺激（例如尾电击）配对。这种恐惧记忆的精确度可以通过将恐惧情境中的冻结反应与情境辨别程序中多次延迟的替代情境（没有震惊）进行比较来评估。发生的海马病变仅在可怕事件发生后几天的短时间内破坏训练有素的可怕环境中的条件性冷冻，但不会长期如此。这与上下文记忆可能在以后由海马外（皮质）大脑区域支持的想法是一致的。

研究人员发现，在通常只产生短期记忆的训练方案下，即在大量训练方案下，增加大鼠基底外侧杏仁核中 CREB 水平会产生长期恐惧记忆。间隔恐惧条件反射，其中训练试验与休息间隔相隔，在创造长期记忆方面比集中恐惧条件反射更有效，其中试验不以休息间隔进行干预。

配对学习

动物触屏认知

配对关联学习是人类和其他灵长类动物中常见的一种记忆范式，用于评估通过对象关联形成的长期记忆。在这个任务中，一系列单词或图片被配对并呈现给主题。然后要求受试者稍后检索另一个关联的配对成员，或者识别所呈现的配对是否在编码期间实际上是真正配对的。有内侧颞叶损伤的受试者在该测试中表现出明显的损伤。

结论

正常运作的长期记忆是啮齿动物和人类生存的基本组成部分。长期记忆会受到衰老、药物和一系列常见疾病和状况的影响。

已经开发了人类和啮齿动物的实验方案来评估长期记忆性能，包括水陆迷宫以及啮齿动物的恐惧调节，以及人类的各种回忆和识别任务。

关于长期记忆形成背后的神经生物学机制还有很多需要了解，但最近利用现代技术的研究在理解这种记忆系统的分子、系统级和行为相关性方面取得了重大进展。‍‍‍

文献引用

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