效果令人信服！新型HIF-2a抑制剂MK-6482在重度预处理肾细胞癌中具有活性！

最近一项1/2期试验的最新发现表明，在经过大量预处理的透明细胞肾细胞癌(RCC)患者中，新型缺氧诱导因子(HIF)-2α抑制剂MK-6482具有令人信服的单药活性。

在55例纳入剂量递增/剂量扩增队列的患者中，观察到的总缓解率(ORR)为24%，疾病控制率为80%。此外，总人群的中位无进展生存期(PFS)为11.0个月。在12个月时，仍有49%的患者没有进展。该方案具有良好的耐受性。

一项3期临床试验(NCT04195750)研究了MK-6482与依维莫司(Afinitor)对先前使用PD-1/PD-L1抑制剂或VEGF抑制剂进展的晚期透明细胞肾细胞癌患者的影响，目前正在招募患者。

| MK-6482的背景资料及作用机制

 

在2020年生殖泌尿系统癌症研讨会上，报告了新型药剂MK-6482的1/2期研究结果。它是靶向转录因子HIF-2α的一种口服的、一流的、人类首创的HIF-2α抑制剂。

透明细胞肾癌的定义是VHL改变导致HIF-2α上调。改变的VHL蛋白不能降低HIF-2α。构成HIF-2α的蛋白质会积聚，使二聚化,并导致许多HIF-2α调控的基因如VEGF、以及涉及血管生成,糖酵解和增殖的基因转录。

| 1/2期试验研究结果

 

反应率为24%，肿瘤缩小率为69%。中位无进展生存期（PFS）为11个月。此外，根据IMDC模型，还观察到了低风险疾病患者的反应。

| 药物的耐受性和安全性

 

与VEGF抑制剂相比，这种药物的毒性很低。此外，该制剂的毒性特征与VEGF抑制剂不同。使用MK-6482没有发现高血压、心血管毒性、明显的疲劳、腹泻或手足皮肤反应。

观察到的贫血反应被认为是一种靶向毒性反应，是必须下调HIF-2α和促红细胞生成素的结果。当贫血出现症状时，通常很容易用促红细胞生成素治疗。

同样，也观察到了缺氧现象，这似乎也是一种靶向毒性反应。缺氧可以通过补充氧气来控制，并且，在出现缺氧的患者中通常会发生肺部事件。

| 这种药物是否有可以应用于早期的治疗?

 

低水平的毒性意味着可以将其与目前的一线治疗方案相结合。免疫治疗药物或免疫治疗加上VEGF抑制剂的组合可能是很好的想法。希望在3期试验中证明HIF-2α抑制剂的功效后,这些组合将成为可能。

 

除了PD-1/PD-L1、CTLA-4、VEGF和mTOR外，现在还有另一个靶点。这可能开辟新的研究途径，探索HIF-2α模式。这给了我们希望，尤其是知道之前接触VEGF抑制剂和PD-1抑制剂并没有妨碍患者在试验中对MK-6482的反应。研究人员将继续关注更多的数据。希望我们的病人和治疗透明细胞肾细胞癌的医生很快会有更多的治疗选择。

参考资料：

Choueiri TK, Plimack ER, Bauer TM, et al. Phase 1/2 study of the oral HIF-2α inhibitor MK-6482 in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol.2020;38(suppl_6; abstr 611). doi:10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.611