胃肠间质瘤（GIST）基因检测的临床意义(四)
关于胃肠间质瘤（GIST）基因检测的临床意义我们以及讲了三次，今天我们继续这个话题，看一看基因检测对于胃肠间质瘤患者治疗方面的有哪些意义。因为内容较多，需要分两个部分来阐述
临床上所有的GIST患者分为两类：
一类是原发性GIST患者，首次确诊GIST且没有发现有转移病灶；一类是复发转移性GIST患者，首次确诊GIST时已经发现有转移，或原发性GIST患者手术切除后出现复发。所有这些GIST患者的治疗分两个方面，一方面是手术治疗（包括射频、放疗等），一方面是靶向药物治疗（图一）。无论是复发转移性GIST患者还是原发性GIST患者，其靶向药物治疗的疗效都和基因突变结果有密切的关系。弄清这其中的关系，首先各位患者要弄清自己是哪一类的患者，处于第几线的治疗。
图一 胃肠间质瘤患者的分类以及治疗措施
首先来看复发转移性GIST患者的一线治疗。CSCO推荐（表一）所有没有基因检测结果的复发转移性GIST患者的一线治疗都使用伊马替尼，400mg/天，直至病情进展或不能耐受，不能无故停药。
表一 复发转移性GIST一线治疗（CSCO 2020）
但如果有了基因检测结果，医生就可以给出更为精准的治疗指导意见。下面是集中最常见的原发性基因突变一线治疗的药物和剂量的选择：
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KIT Exon11突变（约占所有患者的65%），仍然是推荐使用伊马替尼，400mg/天。
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KIT Exon9突变（约占所有患者的10%），推荐的药物仍然是伊马替尼，但剂量建议800mg/天。KIT Exon9突变的复发转移性GIST患者使用高剂量伊马替尼有几点需要说明。
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KIT Exon9突变的复发转移性GIST患者使用高剂量伊马替尼治疗是因为62005和S0033两个国际III期临床研究中，对照组都不是用安慰剂组，而是用800mg/天伊马替尼的高剂量组。整体上，使用800mg/天药物并没有使复发转移性GIST患者的一线治疗获得更好的疗效，但对于KIT Exon9突变的患者两组之间的疗效还是有差别的，显然使用800mg/天伊马替尼的对照组疗效更好。但值得注意的是即使高剂量组取得比常规剂量组更好的疗效，KIT Exon9突变的复发转移性GIST患者整体疗效还是不如KIT Exon11突变的患者。（图二）[1]
图二 KIT Exon9突变的复发转移性GIST患者高剂量需要伊马替尼治疗
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CSCO推荐中国患者KIT Exon9突变的复发转移性GIST患者使用600mg/天的高剂量伊马替尼进行治疗，原因是考虑到中国患者使用800mg/天伊马替尼后副作用不能耐受的比较多。北京大学肿瘤医院李健教授团队的回顾性资料[2]提示了600mg/天的伊马替尼对于中国KIT Exon9突变的复发转移性GIST患者的疗效也能达到国外800mg/天伊马替尼的水平，但其证据级别不如国外推荐的高。
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PDGFRA Exon18 D842V（以下简称D842V，约占所有患者的5%），推荐的药物是阿伐替尼，300mg/天。既往的研究提示D842V突变的GIST对于伊马替尼耐药，该类基因突变的复发转移性患者无药可治。2020年新上市的美国Blueprint Medicines研发的阿伐替尼对于D842V患者有无以伦比的治疗效果，从最新的资料[3]可以看出91%的患者可以获得肿瘤的明显退缩，98%的患者可以获得疾病的稳定，且持续时间平均超过27个月。
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野生型（约占所有患者的10%）。该类患者推荐的药物仍然是伊马替尼，400mg/天。但目前随着对野生型GIST研究的深入，也发现野生型存在不同类型的基因突变（当然不是KIT或PDGFRA突变）。如果通过基因检测发现野生型GIST存在SDH（琥珀酸脱氢酶）突变或NF1（神经纤维瘤病-1）突变，那么伊马替尼400mg/天不能控制病情，这点值得注意。
基因突变的结果对于复发转移性GIST的一线靶向药物治疗的另一个影响是疗效的判断[4]。同样是伊马替尼治疗，如果是KIT Exon11突变，会有82.7%的患者临床获益（至少疾病稳定），其中63.6%的患者获得客观缓解（肿瘤直径缩小30%以上）（表二），且持续时间平均为25个月（图三）。但如果是KIT Exon9突变，虽然也有76%的患者临床获益，但仅有37.5%的患者获得客观缓解，且持续时间平均为17个月。
表二 不同基因突变类型的复发转移性GIST一线伊马替尼治疗的临床反应
图三 不同基因突变类型的复发转移性GIST一线伊马替尼治疗的疾病再进展时间（TTP）
整体来看，复发转移性GIST患者原发性基因突变的结果直接影响了一线药物种类，剂量的选择，对于其疗效也有清晰的指向，其临床意义重大。复发转移性GIST患者一线耐药以后的靶向药物治疗和原发性中高危患者术后辅助治疗和基因突变结果的关系待下期继续探讨。
参考文献 :
1. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST) .J Clin Oncol, 2010, 28: 1247-53..
2. Li J .World J Gastroenterol, 2012, 18: 698-703.
3. Jones RL Eur J Cancer, 2021, 145: 132-142.
4. Heinrich M. J Clin Oncol, 2008, 26: 5360-7.