二甲双胍等三药联用让你年轻2.5岁？再没有比这刺激的夺命套餐了...

@海参

复旦药学院

抗衰老先锋研究媛

夏眠动物

编者按

我们在临床试验总结大全中曾提到过一项规模较小，但引发“逆转衰老”热议的临床试验。时光派在去年第一时间就做了与主流自媒体截然相反的解读，如今看来其中的知识点也不过时，一起温故而知新吧~

这几天不断有读者来询问：二甲双胍逆转衰老实锤了！还发表在Nature上！你知道了吗？

其实吧，类似的推文笔者第一时间就点开看了，因为文不对题没当一回事儿。可没想到大家对这研究的误解越来越大，加上自媒体的疯狂吹捧，好像人类分分钟就能永生了……对于这种现象，笔者不得不化身暴躁老姐，激情码字，来给大家锤一锤这篇Aging Cell的原文和各大公众号的解读，也欢迎大家一起讨论。😂😂

有些公众号的解读吧，真的让笔者对自己的文献阅读能力产生了怀疑：咱们看的是同一篇文章不？这不是Nature的文章，其实发表在（越来越像水刊的）Aging Cell上你造吗？研究名叫“胸腺再生、免疫重建和胰岛素缓解”你造吗？有些人怕不是连文献原文都没看就开始歌颂二甲双胍……

因此老规矩，咱们先简单介绍一下原文说了些啥：

这项名为TRIIM的小型临床试验旨在探究使用重组人生长激素联用二甲双胍/脱氢表雄酮能否影响胸腺再生和免疫重建。

01

为什么是胸腺？

胸腺是T细胞的发源地，它是个极其特殊的“出生即巅峰”的器官，在我们还未出生时就已发育完成，之后就开始慢慢衰老……随着年龄增长，用于T细胞发育的场所渐渐被脂肪填充，导致T细胞数量、质量和功能均下滑，免疫力下降。

/君生我未生，我生君已老/

02

为什么是生长激素？

这其实是个励志故事：在Nature访谈中，免疫学家Gregory Fahy称自己对胸腺的迷恋可以追溯到1986年，当时他读到一篇“生长激素使大鼠免疫系统恢复活力”的研究。十年后，46岁的Fahy用生长激素和脱氢表雄酮在自己身上做了一个月的实验，发现胸腺真的再生了。如今这项小型临床试验的成功也算是Fahy实现理想的第一步。

03

为什么生长激素要联用DHEA和二甲双胍？

生长激素具有促生长发育的作用，对糖代谢也会有一定的影响，联用降糖药二甲双胍和DHEA（脱氢表雄酮）可以降低生长激素导致的高胰岛素血症。

然后是实验的细节部分：

Step.1 受试者

实验共招募了9位51-65岁的健康男性。

Step.2 流程

第一周单独给予人生长激素（0.015mg/kg）以获得初始胰岛素反应；

第二周将人生长激素与50mgDHEA组合使用，以评估仅通过DHEA的胰岛素抑制；

第三周将相同剂量的人生长激素、DHEA与500mg二甲双胍组合；

第四周开始根据每位受试者的反应进行个性化调整，共持续12个月；

此后，在实验第2、3、4、6、9和12个月时收集血液并检测。

Step.3实验结果

①9名志愿者中有7人胸腺功能质量有明显改善。

白线表示胸腺边界，右图变暗处表明脂肪组织被新生的胸腺组织代替

②免疫细胞亚群和细胞因子相应改善。

③受试者的表观遗传学年龄平均减少了2.5岁（测量指标为DNA甲基化），且在试验结束6个月后仍有1.5岁的平均改善。

又是胸腺、免疫、表观遗传，又是二甲双胍、生长激素、DHEA……这难道就是传说中针对衰老的个性化+联合手段治疗？

要素实在太多，咱们来挨个分析一下：

A、生长激素（GH）

生长激素本应是这篇文章的主角，但它的光芒完全被二甲双胍盖住了，难道大家都觉得它难登大雅之堂？

——还真有这个可能，毕竟生长激素可不是什么正儿八经的抗衰老物质，别人要钱它要命，这点我们两周之前也有介绍过：细胞生长≠活力十足≠人也年轻，GH对身体的微小益处并不能真正延长寿命，反而会增加糖尿病、心脏问题和癌症！的风险[3][4]。相反，对百岁老人和众多模式生物的研究告诉我们降低GH/IGF-1轴活性才是抗衰老的正道。

图注：相较正常亲属，GH受体缺乏的Laron患者死于癌症的人数明显减少/来源: Guevara-Aguirre J, et al. Sci. Transl. Med. 2011

对此，作者也心知肚明，因此在原文中指出“GH和IGF具有促癌、促衰老作用”，为了不成为抗衰老界的第二个Rudman医师（其发表的研究导致生长激素被包装为抗衰神药广泛宣传），研究者还“捆绑”了二甲双胍与脱氢表雄酮以减少副作用和风险，但这也催生出了新的问题。

B、脱氢表雄酮（DHEA）：

DHEA在本文献中被用于减少GH的副作用，这本身倒没有什么问题。可矛盾在于，作者为了证明生长激素具有促胸腺生长作用，理应选择不会影响胸腺的辅助药物，他也的确在文章中宣称：DHEA与二甲双胍本身不具备任何促胸腺作用。

然而……光是以“DHEA”和“thymus”为关键词就能检索出不下十篇论文。而作者证明DHEA与胸腺无瓜所引用的论文竟然来自上世纪……莫非文献也如茅台，越陈越香？

为了公平起见，笔者也举证一篇发表于同年的论文：

事实上，关于DHEA和胸腺的关系目前还没有定论，有的研究说它能稳定胸腺，有的说它会导致胸腺萎缩，但总之就是有关系，而且主流观点认为DHEA具有增强免疫的作用。作为一名胸腺控，作者竟然没有听到这些不同的声音，真是有些可惜。

还有一点是笔者个人比较好奇的：那么多种降糖药物可以降低生长激素的副作用，研究者为何选择名不见经传的DHEA？这玩意儿不号称是男人的加油站女人的性黄金么？莫非古有心血管药物西地那非成功伟哥再就业，今有DHEA洗心革面去挤得头破血流的降糖药市场拜码头？

C、二甲双胍：

二甲双胍不必多言，这也是个假·降低GH副作用真·抗衰老人气新星的选手，只要有二甲双胍，甭管捆绑谁都能螺旋上天。如果是就着肥宅快乐水服用，估计肥宅水都能被吹成神水。

科研界大概还没兴起捆绑拉踩的那一套，咱们顶多评价这杯鸡尾酒调得有点儿怪，不懂调酒师的思想感情。但这不是某些公众号能够以二甲双胍的名义做标题党的理由。（抬头看了眼标题，心虚……）

D、表观遗传：

另一些评论性的文章聚焦的重点是受试者的表观遗传学年龄减少了2.5岁。

简单说说表观遗传：我们的表观遗传标记（DNA甲基化和组蛋白修饰）环绕在细胞DNA 周围，控制着基因的表达和沉寂。而表观遗传最令人兴奋的一点在于：它的变化是可逆的。这也就意味着它或许会成为未来抗衰老研究的重点。

人类的生理年龄被成功逆转的确值得庆祝，但这里还是要给大家降降温：逆转表观遗传并不等同于逆转衰老。究其原因，还是我们目前对衰老因果关系的了解太少了，如果表观遗传只是衰老的迹象而非衰老的真正原因，针对它的疗法可能仅仅是隔靴搔痒——去美容院拉个皮能使内在的皮肤真正回春吗？显然不能。

人类的衰老包含多个层面，涉及多个通路，是由数百个不同的过程共同组成的。我们老得如此复杂，想要对抗它又岂会容易？人类的抗衰老之路，注定道阻且长。

时光派点评

看完这么多分析，是不是也觉得各路公众号吹得有些过了？至少笔者是不太明白为什么它值24分，又为什么能让Nature为它咣咣撞大墙……

如今，人们对抗衰老的关注度越来越高，这种急切的心理也越来越容易被各种自媒体和商家所利用。一次次惊喜背后却是一次次失望，我们又该如何理性看待各种抗衰老研究、不被节奏大师们迷惑呢？

作为一个熟练的杠精，笔者有不少经验可以与大家分享：

No.1动物实验

模式生物的选择很重要！越接近人可信度越高（这里不讨论对实验动物无效但对人有效的药物）。以亚精胺为例，口服亚精胺能够延长酵母400%的平均寿命，四倍啊，岂不是要上天！然而轮到果蝇：30%，轮到线虫：15%，轮到小鼠：10%……人体实验暂无，但按照这个趋势，还能闭眼吹神药吗？

同为灵长类动物、平均寿命为30岁的恒河猴是研究衰老的重要样本，做完一轮实验不知得耗死多少代科学家，因此基于它们的热量限制（CR）研究也显得尤为珍贵。

No.2统计学实验：

那些不介绍统计方法的文章看看就算了，介绍的也……先持保留意见呗。

不是笔者矫情，有些统计学研究可真是一言难尽……就说吃辣椒吧，究竟是致癌还是防癌都有多少种声音了，你们先放下身段吵一架给我等吃椒群众一个确切结论行不？

要不就是比人数，今天一万人的统计实验说鱼油有用，明天几十万人的统计实验又说鱼油没用……拜托！做实验又不是打群架，又不是人越多优势越大，统计方法也很重要的好不？

再然后是有无排除其他重要因素的影响，最典型的是“法国悖论”，长寿究竟是因为“喝红酒”还是因为“买得起红酒的人生活水平也更高”？答案显而易见。

当然最最重要的是研究的因果关系，目前很多研究得出的其实是相关性结论而非因果性结论！马兜铃酸都石锤得不能更锤了，但在没有控制变量研究之前，就只能说明它与癌症相关，而不是导致癌症（当然最近已有研究，可以下结论了哦）。同理，喝咖啡与长寿相关≠喝咖啡能长寿——牢记这一公式，就不会被狂轰滥炸的养生信息轻易洗脑了。

Ps.笔者不是研究统计学的，因此这里仅发表了一点点个人拙见，抛砖引玉，欢迎大佬们指点~

No.3人体临床实验

这个倒是最没得挑剔，但也难不了我键盘侠，仍有几点需要仔细甄别：

①小规模的安全性研究不等同于有效性研究；

②人体生理学指标的改善不等同于延缓/逆转衰老；

③注意个体差异。

最后！如果看了又看，还是很心动又该怎么办？

——生长激素一针几千，贫穷使人理智。

参考文献

[1] https://www.nature.com/articles/d41586-019-02638-w

[2] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13028

[3] Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J. Rare Dis. 2008; 3:17. [PubMed: 18578866]

[4] Ayuk J, Sheppard MC. Does acromegaly enhance mortality? Rev. Endocr. Metab. Disord. 2008;9:33–39. [PubMed: 18075787]