导读：美国癌症研究协会（American Association of Cancer Research，AACR）成立于1907年，最初由11名医生组成，如今已有来自120个国家的四万两千多名会员。其宗旨是通过研究、教育、交流、合作、科学政策和宣传以及资助癌症研究来预防和治疗癌症。AACR年会也是介绍和讨论癌症相关研究的主要论坛，每年年会吸引全世界两万多名参与者。今年的AACR21年会将分成两周举行，第一周刚刚结束。小编带大家快速浏览一些年会的重磅话题。
在过去的十年里，免疫疗法给癌症治疗带来了革命性的变化，为许多原本选择有限的患者提供了潜在的救命疗法。尽管免疫疗法在许多患者身上取得了成功，但仍有一些挑战需要克服。幸运的是，提高这种疗法疗效的新策略仍在不断开发，并进入临床试验。作为全球首屈一指的癌症会议，4月10-15日在线举行的2021年AACR年会重点介绍了免疫疗法的一些最新临床进展。免疫疗法是一类广泛的癌症治疗方法，包括细胞疗法、免疫检查点抑制剂、疫苗和免疫系统调节剂。某些免疫疗法，包括细胞基础疗法和一些疫苗，是根据每个患者的癌症量身定制的个性化治疗方法，但定制制造过程需要时间，而很多患者没有时间。虽然免疫检查点抑制剂不需要额外的制造时间，但许多患者的肿瘤不符合这些治疗的条件。基于细胞的疗法已经成功地治疗了许多血液系统肿瘤，但在治疗实体瘤方面的成功有限。与所有形式的免疫疗法相关的挑战包括许多患者缺乏反应（这可能是由于存在免疫学上的 '冷 '肿瘤）和耐药性的发展（这可能是由于T细胞耗尽或肿瘤抗原的损失，以及其他原因）。目前正在探索几种方法来克服其中的一些障碍。研究人员正在评估各种组合疗法以增强反应，并正在努力开发“现成的”细胞疗法，以便患者可以更快得到治疗。为了了解和预防治疗耐药性，研究人员正在研究耐药性的基本机制，开发针对多种肿瘤抗原的免疫疗法，并利用CRISPR/Cas基因编辑技术从患者的免疫细胞中删除一种免疫检查点蛋白。改变制造工艺或治疗时机也可能改善反应。2021年AACR年会期间提出的临床试验评估了各种增强免疫治疗的策略。有两项特色试验探索了加强适应性细胞疗法的方法，这是一种基于细胞的免疫疗法，在这种疗法中，患者的T细胞被提取，在某些情况下被修改，增殖，并重新引入患者体内。适应性细胞疗法利用嵌合抗原受体T（CAR T）细胞或肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。对于CAR T细胞疗法，患者的T细胞被设计成表达一种嵌合抗原受体（CAR），与癌细胞表面的抗原结合，激活抗肿瘤免疫信号。 CAR-T疗法在治疗部分血液肿瘤患者中取得了巨大成功。目前美国批准了三种CAR-T疗法，用于治疗某些淋巴瘤，最近还批准了第一个治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法。 尽管CAR T细胞疗法对一些患者有疗效，但该疗法有一些局限性，包括疾病复发。例如，约有一半的B细胞淋巴瘤患者在启动CAR T细胞治疗后6个月内复发，原因是CAR T细胞缺乏持久性和/或肿瘤上的靶抗原CD19下调。加州大学洛杉矶医学中心血液学和肿瘤学研究员Sanaz Ghafouri医生解释说，CAR T细胞治疗后复发的患者面临惨淡的预后。降低复发风险的一个潜在策略是利用双特异性CAR T细胞，它同时针对两种肿瘤抗原。Ghafouri介绍了一项I期临床试验的结果，该试验利用幼稚记忆T细胞评估了抗CD19/CD20双特异性CAR T细胞的安全性和有效性。研究分析包括5名B细胞恶性肿瘤患者，这些患者的CD19和CD20肿瘤抗原表达均为阳性。从每位患者身上提取幼稚记忆T细胞，经过工程化处理表达抗CD19/CD20 CAR，扩增后回输到患者体内。经过13个月的中位随访，5名患者中有4名患者的病情持续完全缓解。随访时未达到中位无进展和总生存期，在数据截止时，所有应答的患者都有CAR T细胞持续存在。所有患者均出现1级细胞因子释放综合征。没有观察到剂量限制性毒性或免疫效应细胞相关的神经毒性。1例死亡发生在CAR T细胞治疗后几个月，与后续治疗有关。“双特异性CD19/CD20 CAR T细胞表现出优异的安全性，”Ghafouri总结道。“需要对更多患者和更长的随访进行进一步分析，以证实这些有希望的初步结果。”在AACR年会期间发表的另一项研究中，研究人员评估了一种用于转移性黑色素瘤患者TIL治疗的新方法。这种类型的适应性细胞疗法依赖于从患者肿瘤中分离出TILs，然后将其在体外扩增并重新引入患者体内。传统上，只使用具有证明抗肿瘤活性的TIL。然而，在这项研究中，研究人员去掉了这一选择步骤，而是收获并扩大了切除肿瘤中包含的所有TILs。这样做，他们能够缩短冗长的制造过程，并允许最终的TILs之间具有广泛的反应性。Instil Bio Inc.首席战略顾问、曼彻斯特大学和克里斯蒂医院医学肿瘤学名誉教授/顾问Robert Hawkins医生表示，通过消除选择步骤，可以捕获和灌注因各种原因逃避选择的额外新抗原反应性T细胞。在这项回顾性分析中，Hawkins及其同事评估了21名高危、转移性黑色素瘤患者中未选择TIL治疗的安全性和有效性，这些患者在之前的治疗取得进展后在同情使用的基础上接受了治疗。经过52.2个月的中位随访时间，所有治疗患者的客观反应率为67%，其中19%（21人中有4人）出现完全反应。中位总生存期为21.3个月。与TIL方案相关的不良事件与之前在接受TILs治疗黑色素瘤的患者中观察到的一致，包括短暂性低血细胞计数、IL-2相关的发热、心动过速、僵硬等症状。“由分解肿瘤制成的TIL产品在这个同情性使用计划中显示出很高的客观反应率，”Hawkins说。“这些结果值得在前瞻性临床试验中进一步调查。” 他指出，计划在今年进行一项针对晚期黑色素瘤患者的全球II期临床试验。适应性细胞疗法依靠免疫细胞工程来靶向治疗癌症，而癌症疫苗则是一种免疫疗法，它通过训练患者的免疫细胞识别和消灭癌细胞来间接攻击癌症。Tisch癌症研究所“早期阶段和免疫疗法试验”助理主任、纽约西奈山伊坎医学院医学助理教授Thomas Marron医生解释说，虽然大多数研究性个性化癌症疫苗都是在转移性环境中施用的，但越来越多的证据表明，如果在患者肿瘤负担较轻的早期施用，免疫疗法可能更有效。因此，Marron及其同事推断，在标准护理辅助治疗后，当患者残余疾病最小时，施用个性化癌症疫苗可能会提高疗效。Marron在AACR年会期间的海报会议上展示了一项评估这种方法的I期临床试验的结果。利用OpenVax计算流水线，为每位参与研究的患者开发了个性化癌症疫苗（PGV-001）。疫苗是基于每位患者的种系DNA、肿瘤DNA、肿瘤RNA序列和人类白细胞抗原（HLA）类型。每位患者的个性化癌症疫苗包括多达10种肿瘤新抗原肽，并利用破伤风辅助肽来促进患者的免疫反应。在手术或自体干细胞移植和任何标准护理辅助治疗后，13名患者接受了各自的个性化PGV-001疫苗以及免疫刺激剂poly-ICLC。所有患者都接受了至少7剂疫苗，11名患者每人接受了10剂疫苗。平均随访880天后，4名患者没有疾病证据，4名患者正在接受后续治疗线，3名患者死亡，2名患者失去随访机会。中位无进展生存期为618天。疫苗的耐受性良好，约有一半的患者出现1级注射部位反应。正在进行的免疫监测的早期结果显示，治疗诱导了对肿瘤新抗原肽特异性的CD4+和CD8+T细胞扩张。两名患者对随后的免疫检查点阻断有显著反应。“我们的结果表明，OpenVax管道是一种可行的方法，可以生成一种安全的个性化癌症疫苗，它有可能用于治疗一系列肿瘤类型，”Marron在AACR新闻发布会上说。在另一个报告中，阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）儿科教授Gregory Friedman医生讨论了一项I期临床试验的结果，该试验评估了一种新型溶瘤病毒疗法，一种利用病毒选择性感染和破坏癌细胞的免疫疗法。由于所产生的癌细胞碎片可以引发抗肿瘤免疫反应，因此，溶瘤病毒可以说是一种癌症疫苗。在这项I期临床试验中，Friedman及其同事研究了一种改良的单纯疱疹病毒1型(HSV-1)来治疗小儿脑癌的安全性和有效性，可以单独使用，也可以与放射治疗相结合。Friedman解释说，由于HSV-1会自然感染外周和中枢神经系统的细胞，因此脑肿瘤是这种疗法的理想目标。基因工程被用来生成一种改良的HSV-1（称为G207），它可以感染肿瘤细胞，但不能感染正常细胞。该临床试验包括12名7至18岁的高等级胶质瘤患者，这些患者在之前的治疗后出现了肿瘤进展。通过瘤内导管给所有12名患者注射G207。Friedman解释说，在G207输注的24小时内，一些患者还接受了针对其肿瘤的单次小剂量辐射，其目的是增强病毒的复制和在整个肿瘤中的扩散。据Friedman介绍，在11名患者中观察到了反应，中位总生存期为12.2个月--比进展期儿童高等级胶质瘤的典型总生存期增加了120%。G207单药或与放疗联合使用的耐受性良好，没有剂量限制性毒性、3/4级治疗相关的不良事件，也没有病毒脱落到血液、唾液或结膜的证据。此外，对治疗前和治疗后的肿瘤组织进行分析，发现在G207灌注后的3至9个月内，肿瘤浸润免疫细胞的数量增加，包括CD4+和CD8+T细胞。在距离G207接种部位数厘米处也观察到T细胞的浸润。“这些结果表明，这种治疗方法可以将免疫细胞极少的免疫学上'冷'的儿童高位胶质瘤转化为免疫细胞丰富的'热'肿瘤，这是开发有效的儿童脑肿瘤免疫疗法的关键一步。”Friedman在AACR新闻发布会上说。正如这四项研究所展示的那样，针对众多癌症类型和患者群体的各种免疫治疗方法正在研究中。虽然免疫疗法仍有一些局限性需要克服，但研究正在揭示新的策略，以提高这一革命性癌症治疗的疗效。
