初始可切除结直肠癌肝转移新辅助化疗的再思考
作者：陈功,李宇红,张荣欣,李斌奎,王福龙,元云飞,潘志忠,万德森
文章来源：中华肝胆外科杂志,2020,26 (07)
一、CRLM新辅助化疗的发展
初始可通过切除/局部治疗达到无瘤状态(NED)的CRLM，业界公认应该积极局部治疗联合有效的全身治疗(新辅助化疗/辅助化疗)(图1)。但关于应该先行新辅助化疗还是直接进行局部治疗，哪些初始可局部治疗的CRLM需要行新辅助化疗，目前尚存在争议。
在非随机对照研究循证医学时代和真实世界临床实践中，临床医生多数选择肝转移病灶体积较大、肝转移病灶多发、同时性肝转移、原发病灶淋巴结阳性的CRLM予以新辅助化疗。这些患者通常预后不良。Reddy等回顾分析499例初始可切除CRLM患者的治疗情况，202例直接手术患者中位生存时间为76个月，优于297例新辅助化疗患者的67个月。但该研究病例选择上存在明显偏倚，新辅助化疗组原发病灶淋巴结阳性比例、肝转移病灶数目、超过4个转移病灶比例明显更高，需要复杂肝切除和联合射频消融的患者更多。
有研究分析了676例初始可切除CRLM患者的资料后也得出类似结果。根据Fong教授提出的临床危险评分系统，影响术后复发的因素包括：肝转移病灶>3个，肝转移病灶最大直径≥5 cm，发现肝转移时间距离原发病灶发现时间<12个月，原发肿瘤伴淋巴结转移，癌胚抗原升高，5个因素各评1分。
Ayez等研究分析了364例可切除CRLM患者资料，结果显示，临床危险评分高危组(3～5分)患者行新辅助化疗后手术与直接手术患者相比总生存率显著提高，低危组(0～2分)患者行新辅助化疗后手术与直接手术患者相比总生存率未改善。目前多学科讨论一般建议对于临床危险评分低危(0～2分)、技术上容易切除的患者，可考虑先行肝转移病灶手术切除，术后再行辅助化疗。对CRLM数据库LiverMetSurvey进行的一项回顾研究也发现，结合肝转移病灶数目和病灶直径两个参数分析，当CRLM患者肝转移病灶数目>3个或直径>5 cm时，新辅助化疗的生存优势更加明显。
欧洲的EORTC 40983试验(EPOC)是第一个关于可切除CRLM围手术期化疗的Ⅲ期随机对照临床试验。结果显示，与仅手术切除肝转移病灶相比，联合术前和术后3个月的奥沙利铂联合氟尿嘧啶(FOLFOX4)围手术期化疗3年无进展生存率提高了9.2%(P<0.05)。基于EPOC研究，对于技术上初始可达到NED的CRLM患者，学术界建议行奥沙利铂联合氟尿嘧啶(mFOLFOX6)围手术期化疗(术前新辅助化疗＋术后辅助化疗)共12个疗程(6个月)。
然而EPOC研究仅仅回答了手术联合围手术期化疗模式优于单纯手术，并没有对比围手术期化疗与术后辅助化疗的优劣，针对这部分患者应该先行肝切除随后给予辅助化疗，还是先行新辅助化疗，肝切除术后再予以辅助化疗呢？目前仍存在较大争议。根据现有证据可以明确的是，临床危险评分高危患者，复发率高，予以新辅助化疗临床获益更大；而临床危险评分低危患者可能未必从新辅助化疗中获益。因此目前建议依据患者肿瘤生物学行为选择治疗。
二、CRLM新辅助化疗适应证的指南推荐
自2009版开始，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南提出，含有不良预后因素少的可切除CRLM患者，直接手术的临床获益可能要优于新辅助化疗缩小肿瘤的获益。相反，对于交界性可切除的患者，术前新辅助化疗可能更适合。而对于从未化疗或过去12个月内未曾化疗的患者，新辅助化疗的临床获益可能更大。
2009年欧洲专家共识则给出了更具体的建议，认为临床危险评分≥2分的CRLM患者，推荐先行新辅助化疗后再手术切除。在2012版欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南中，对于初始可切除的CRLM，仅单发转移且直径<2 cm推荐直接手术，其他情况均推荐先行mFOLFOX6术前新辅助化疗后再手术。
2016版ESMO指南，推荐在CRLM的初始治疗决策中从外科切除难度和肿瘤生物学行为两个维度上进行考量，将患者分组治疗。预后差或切除困难的患者均推荐先行术前新辅助化疗，对于技术上容易切除且预后良好的CRLM推荐直接手术。
总之，对于初始可R0切除或可局部治疗的CRLM，笔者建议在临床实践中采用ESMO指南的推荐，将患者分组，从而决定行新辅助化疗还是直接手术。关于预后信息如何进行好、中、差的分级，ESMO指南并未给出具体标准，目前业界一般认为临床危险评分还是金标准，0～2分患者'预后好' ，3分以上则'预后差' 。不良预后因素越多的CRLM，越推荐行术前新辅助化疗。
三、CRLM新辅助化疗方案的选择
在初始可切除CRLM的新辅助化疗中，唯一经过随机对照研究验证的化疗方案仅有EPOC研究中使用的奥沙利铂联合氟尿嘧啶(FOLFOX)方案，FOLFOX成为了标准的新辅助化疗方案。鉴于晚期结直肠癌姑息治疗中奥沙利铂联合卡培他滨(CAPOX)方案被证明与FOLFOX等效，在临床实践中新辅助化疗也常常使用CAPOX方案。此外，由于没有循证医学证据，新辅助化疗中通常不推荐含伊立替康的化疗。但对于原发肿瘤根治性切除术后接受过含奥沙利铂的辅助化疗，且治疗结束后1年内出现肝转移的患者，术前新辅助化疗可采用伊立替康为基础的方案。
新辅助化疗中是否应该联合靶向药物则有更大争议。由于该领域一直缺乏大型随机对照研究结果，因此ESMO指南一直不推荐术前新辅助化疗中联合靶向药物。而NCCN指南则不同，2004年贝伐珠单抗被批准用于转移性结直肠癌(mCRC)治疗以后，2005年NCCN指南就推荐FOLFOX/伊立替康联合氟尿嘧啶(FOLFIRI)联合贝伐珠单抗用于初始可切除mCRC的新辅助化疗；2009年NCCN推荐西妥昔单抗用于KRAS野生型患者的治疗。
2016年以前的NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前新辅助化疗均维持同样的推荐：两药方案化疗联合或不联合贝伐珠单抗，FOLFOX/FOLFIRI联合或不联合西妥昔单抗(KRAS/RAS野生型)。NCCN指南这样推荐，更多的考虑是把初始可切除转移性疾病当作'晚期疾病'中的一种特殊情况来看待，而不仅是基于循证医学的推荐。
随机对照研究NEW EPOC结果披露，使得ESMO和NCCN指南都做出了更改。NEW EPOC研究旨在探索术前3个月的FOLFOX联合西妥昔单抗对比单纯FOLFOX新辅助化疗治疗初始可切除CRLM能否进一步提高疗效。结果显示，西妥昔单抗没能带来额外的生存获益，当研究观察到比预期要少一半的终点事件发生时，与单纯化疗组比较，主要研究终点联合西妥昔单抗组无进展生存时间显著缩短，研究提前终止。而另一种靶向药物贝伐珠单抗在该领域则尚未进行随机对照研究，目前证据均为小型、单臂的Ⅱ期研究。
鉴于NEW EPOC的阴性结果，2017版NCCN指南在'初始可切除CRLM'术前新辅助化疗推荐中删除了所有靶向药物，包括西妥昔单抗和贝伐珠单抗，仅推荐单纯化疗。而2016版ESMO指南却给出相反建议，不排除新辅助化疗中加入靶向药物，趋同于2016版以前的NCCN指南。2016版ESMO指南指出，技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的mCRC，最佳术前化疗方案仍不确定，但这些患者治愈的机会要小得多，因此，除了选择EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考虑更加强力的方案，比如两药方案化疗联合靶向药物，或三药方案化疗联合贝伐珠单抗。对于这条推荐，ESMO专家组给出的证据级别为Ⅴ级，属于最低等级的'未设对照的研究、病例报告或专家观点'，但专家组对此的共识度却是最高级别的(>75%)。说明对于这个问题，尽管没有前瞻性的证据，但在临床实践中已经达成广泛共识。
那么，应该如何看待和应用NEW EPOC的数据以指导临床实践呢？首先要分析研究的入组患者。NEW EPOC研究纳入的CRLM患者有77%为1～3个肝转移病灶，47%的患者肝转移病灶直径<3 cm，50%患者为异时性肝转移，癌胚抗原>30 ng/ml的仅有25%，也就是说NEW EPOC研究入组的绝大多数是外科技术上容易切除且肿瘤生物学行为比较好的患者。基于该部分'初始可切除' CRLM患者得出的研究结论可能无法推广到学术界公认的整个初始可切除CRLM人群。
因此，初始可切除CRLM术前新辅助化疗是否应该加入靶向药物，笔者建议采纳ESMO的策略进行个体化分析，对于外科技术上容易切除且肿瘤生物学行为比较好的患者，不主张联合靶向药物；而对于外科切除复杂以及肿瘤生物学行为差的(如肝转移病灶>5个或临床危险评分高危)患者，可尝试更加积极的治疗方案如化疗联合靶向药物(左半结肠且RAS/BRAF野生型，联合西妥昔单抗；RAS突变型或右半结肠且RAS/BRAF野生型，联合贝伐珠单抗)。但目前尚无高级别循证医学证据，未来有必要开展前瞻性随机对照研究。
四、CRCLM新辅助化疗中的其他问题
1．新辅助化疗中肿瘤进展的处理策略：
新辅助化疗除了减少微小转移病灶，降低术后复发外，还给术前患者提供一个'生物学等待窗口' ，识别快速进展患者，避免不必要的手术。在EPOC研究中，直接手术组和新辅助化疗组，开腹后发现肿瘤广泛进展而无法进行肝切除的比例分别是10.6%(18/170)和4.4%(7/159)。而Adam等报道的研究中，术前新辅助化疗进展的患者手术切除后5年累积生存率仅为8%，显著差于病灶部分缩小患者的37%和维持稳定患者的30%。此外，约有25%的患者在新辅助化疗停药等待手术的间隔进展。有研究报道，术前停药间期≤8周即进展的患者术后中位生存期不超过2年，手术效果较差。
是否肿瘤进展是手术绝对禁忌呢？一项大型回顾性研究，共纳入2 143例接受新辅助化疗的CRLM患者，约8.2%的患者在治疗中进展，其接受肝转移切除术后5年累积生存率达到35%，优于姑息治疗。该研究认为，新辅助化疗后肿瘤进展不是CRLM切除的绝对禁忌证。此外，该研究发现，新辅助化疗以奥沙利铂为基础的方案可能优于单纯5-氟尿嘧啶或伊立替康为基础的方案，但仍需要进一步研究明确。联合使用靶向药物能显著降低新辅助化疗中肿瘤进展的风险。
2．新辅助化疗中肿瘤消失的处理策略：
新辅助化疗疗效太好，可能会发生肿瘤影像学消失而让外科手术、局部治疗失去目标而无法进行。早期研究表明，CRLM接受新辅助化疗后，尽管CT显示获得了影像学完全缓解，但病理检查发现多数的肝转移病灶部位仍然有存活的肿瘤细胞。当今全身化疗时代的强力化疗方案，能让更多的新辅助化疗中影像学消失的CRLM达到真正的病理完全缓解。
因此，初始可切除CRLM的新辅助化疗，应尽可能避免出现影像学完全缓解导致手术无法找到病灶而无法切除。治疗前应该使用肝脏MRI，甚至普美显增强MRI检查明确基线肝转移病灶数目及分布。如果担心新辅助化疗后小病灶消失，可以在新辅助化疗开始前对小病灶行射频消融等局部治疗。对于新辅助化疗后已经影像学消失的病灶，建议术中超声、超声造影等检查对比基线影像学位置，仔细定位、查找，避免遗漏。对于术中也无法定位的病灶，不主张对相应肝段盲切，考虑到现代强力的全身化疗方案，尤其是联合靶向药物以后的病理完全缓解率明显提高，主张密切观察随访这些消失的病灶。
五、总结
初始可R0切除、可局部治疗的CRLM治疗决策中，基于外科技术标准和肿瘤学预后因素两个维度进行考量十分有必要。总体上说，越是切除困难预后不佳的患者，越主张先行新辅助化疗进行肿瘤生物学筛选以及控制微小转移病灶，从而提高疗效。对于高危复发患者，标准化疗联合靶向药物的方案也许是更合适的新辅助化疗方案。在整个预后评估和诊疗决策过程中，多学科讨论、协作是治疗成功的关键。
参考文献【略】
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