Hepatology | 川大唐红等：外泌体将IFN诱导的跨膜蛋白2转移至DCs，负调控IFN途径，阻碍外源性IFNα抗HBV

推荐：江舜尧

编译：LitingH

编辑：马莉

四川大学华西医院感染科中心唐红教授等人于2019年2月在《Hepatology》上发表题目为《ExosomalInterferon‐InducedTransmembrane Protein 2 Transmitted to Dendritic Cells Inhibits InterferonAlpha Pathway Activation and Blocks Anti–Hepatitis B Virus Efficacy ofExogenous Interferon Alpha》的文章。

该研究鉴定了一种调控干扰素信号通路的关键负调节因子：IFITM2，并阐明了其作用机制。IFITM2棕榈酰化后掺入外泌体，被外泌体转运到树突状细胞（DC）。在DC中，IFITM2通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK），TANK结合激酶1（TBK1）和干扰素调节因子3（IRF3）的磷酸化来抑制内源性IFNα的合成，进而阻断外源性IFNα的抗HBV功效，使CHB患者对IFNα治疗出现应答不佳。该研究表明，基线IFITM2可能是预测CHB患者对IFNα治疗反应的标志物。下调IFITM2或干扰其棕榈酰化可能是改善IFNα治疗反应的潜在策略。

文章摘要

干扰素（IFN）信号通路中的负调节剂抑制肝内免疫应答，导致慢性乙型肝炎（CHB）患者对IFNα治疗应答不佳。确定关键的负调控因素并阐明其调节机制对于提高IFNα的抗HBV（乙型肝炎病毒）功效至关重要。我们从基因表达综合(GEO)数据库中，下载并分析了对IFNα具有不同反应的CHB患者的基因表达谱（GSE54747），发现CHB患者的固有免疫状态与基于IFNα的治疗反应相关。通过PCR阵列，我们发现对IFNα治疗应答不佳的CHB患者，其外周血单核细胞（PBMC）中IFNα诱导的跨膜蛋白2（IFITM2）的mRNA基线水平较高，而IFNα 的mRNA基线水平较低。在IFNα无应答患者的血清中也发现了IFITM2蛋白增加这一现象。通过进一步的实验，我们发现在Huh7细胞中过表达IFITM2后，其通过抑制细胞外信号调节激酶（ERK），TANK结合激酶1（TBK1）和干扰素调节因子3（IRF3）的磷酸化来抑制内源性IFNα合成; 敲除IFITM2后，内源性IFNα合成途径的激活增强，对HBV复制的抑制也更强。我们还发现IFITM2蛋白被外泌体转运到了树突状细胞（DC），这是内源性IFNα的主要来源。外泌体介导的IFITM2转运抑制了DC中内源性IFNα的合成，而当IFITM2被敲除时，这种抑制效应消除。此外，我们证明棕榈酰化抑制剂和IFITM2蛋白的70/71位点上的突变均影响IFITM2掺入外泌体中。突变IFITM2蛋白后，IFNα抗HBV的作用增强。结论：外泌体介导IFITM2转运至DCs可抑制IFNα通路的激活，并阻断外源性IFNα的抗HBV功效。该发现解释了CHB患者对IFNα治疗应答不佳的原因。

文中主要图片及说明

图1：干扰素应答和无应答CHB患者之间差异表达基因（DEG）的分析

图2：IFITM2与IFNα的抗病毒效力之间的相关性

图3：IFITM2通过下调ERK，TBK1和IRF3的磷酸化抑制内源性IFNα合成途径

图4：HBV感染的Huh7细胞中的IFITM2抑制与其共培养的DC中的内源性IFNα的合成途径

图5：外泌体介导IFITM2从Huh7转运至DC

图6：IFITM2的适当棕榈酰化对于其掺入外泌体及其调节IFNα抗病毒功效的生物学活性至关重要

图7：IFITM2对I型IFN信号传导途径的抑制作用机制的模型概述。在棕榈酰化后，IFITM2被掺入外泌体并转运到DCs。在DCs中，其抑制ERK1/2的磷酸化，随后抑制TBK1和IRF3的磷酸化以减弱内源性IFNα的合成