综述 | Mol Cell: 从饮食到癌细胞代谢的分子联系
编译：胜寒，编辑：Tracy、江舜尧。
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恶性细胞重塑其代谢以满足其无限增殖的需要，进而导致对能量，生物合成前体和信号中间体的不同需求。越来越多的证据表明，环境因素在癌细胞代谢中起着重要的作用。就代谢而言，饮食和营养是主要的环境因素，并已成为决定癌细胞代谢的关键组成部分。在本篇综述中，作者讨论了癌细胞代谢中的这些新兴概念以及饮食和营养对癌细胞代谢的影响。
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内容
现在人们普遍认识到肿瘤中碳水化合物、脂类和氨基酸的摄取和代谢发生改变。癌症细胞更容易吸收的特定营养物质是高度多变的，癌症亚群表现出葡萄糖代谢改变，单碳代谢改变，以及对氨基酸代谢的依赖增加和许多其他途径的改变。
这些研究结果被用作临床研究，并且是正在进行的药物开发工作的主题。
和生命中的所有过程一样，癌细胞的新陈代谢包括遗传和环境因素。几乎所有的致癌基因和肿瘤抑制基因都有能力以某种形式改变代谢，参与信号通路和转录程序的突变连接了代谢网络的某些元素，例如，对代谢酶和转运体进行翻译后修饰能够改变基因的表达和活性。这些与癌症相关的过程也受到环境因素的影响，如生长因子和细胞因子的存在，细胞与细胞的接触。除了这些影响细胞内部代谢网络活动的因素外，完全受环境影响的营养物质可得性在决定癌细胞新陈代谢方面也起着主导作用，任何恶性细胞的营养来自周围细胞释放的代谢物和血管中血浆的代谢物组成。
血浆代谢物水平是由与肠道、肝脏、肌肉、胰腺和其他组织相互作用的生理过程的聚集而定的。血浆中营养物质开始于饮食的摄入，代谢产物的浓度随着饮食摄入量的不同而变化，某些饮食习惯被认为与健康的某些有关，例如，地中海饮食就被认为与长寿有关，而西方饮食与肥胖、癌症和冠心病有关。有趣的是，植物性饮食长期以来一直被认为是癌症疗法，尽管有强有力的流行病学证据将这些饮食模式与疾病联系起来，但对这些影响背后的分子机制的理解还没有得到很好的研究，饮食影响健康的代谢途径和饮食是如何影响癌症的发展和治疗的也尚未可知，但正在进行的碳代谢中心的研究，即处理碳水化合物、脂类和氨基酸，提供了潜在的机会来调节癌细胞的代谢。在这篇综述中，作者讨论了从饮食到癌症的分子联系的新发现，并提出了针对这些机制的治疗策略的考虑。
1. 将饮食与癌细胞代谢联系起来的机械原理
如上所述，癌细胞的代谢高度受环境因素的影响，包括肿瘤酸度、基质细胞和免疫细胞数量，以及肿瘤结构的机械特性。特别有趣的是，肿瘤周围微环境中可用的营养物质决定了大部分肿瘤细胞的代谢，尽管肿瘤代谢具有高度异质性，且受解剖位置、遗传特征和其他因素的驱动，但一些肿瘤类型已被证明对某些营养物质(如谷氨酰胺和半胱氨酸)具有代谢依赖性。营养物质的可得性取决于从体循环到肿瘤细胞的血浆营养物质的流动，因此，血浆营养物质可用性的决定因素是需要特别关注的，因为它是控制肿瘤代谢的一个主要点，也受药理学、生活方式和环境干预的影响。
营养物质可用性通过多种机制控制细胞代谢，细胞从周围微环境中吸收营养物质就是这样一个过程，它受到活性转运体动力学特性(包括其米凯利斯常数)的严格调控。从生理学上讲，癌细胞遇到的营养物质浓度等于或高于相应正常组织的营养物质浓度，这些养分利用率的增加会影响养分吸收速率，然后通过代谢网络和下游功能影响代谢通量的变化。肝脏感知高糖水平并对糖原合成增加作出反应的能力最能说明上述范例，在空腹状态下,葡萄糖浓度较低，葡萄糖主要是绕过肝吸收和重新循环；而在喂养状态下，血糖浓度升高，导致葡萄糖摄取的比例增加，这种比基线增加3倍的葡萄糖摄取促进了糖原合成，从而允许肝脏完成其关键的葡萄糖稳态功能。
血浆代谢组反映了个体代谢异质性背景下的饮食摄入量，包括肝功能、肠道微生物组组成、肌肉和脂肪代谢等因素。一个新兴但仍未发展的研究领域考虑将代谢产物图谱与饮食追踪结合起来，来预测由于营养摄入而发生的循环血浆改变。尽管血浆代谢组可以重复地反映总体的饮食模式，但仍需要进一步的工作来更好地定义更多的饮食特征，包括单个食物及其对代谢产物浓度的影响。测量饮食模式和代谢结果的临床价值被某些饮食和全身代谢失调之间的联系所证明，而与代谢综合征、肥胖、胰岛素抵抗和高血糖相关的慢性疾病也都与更高的癌症风险和较差的患者预后相关。肥胖与癌症之间的联系被归因于多种机制，包括内质网应激、炎症、激素信号，以及可能由于血浆代谢产物水平的变化而导致的代谢改变；高血糖也与更高的癌症风险和进展有关，这种原瘤效应可能是由于胰岛素/胰岛素相关生长因子-1 (IGF-1)和其他生长因子的全身作用，以及炎症信号传导和肿瘤细胞直接摄取葡萄糖的驱动表观遗传和生物合成变化而影响，因此，饮食介导的改变对系统代谢的作用以及它们可能如何影响肿瘤代谢(图1)值得进一步研究。
图1 膳食成分影响循环代谢因子和养分利用率，而这反过来又被认为影响肿瘤细胞的代谢
2. 癌症的大量营养素代谢与分子机制
2.1 能量限制
在没有营养不良(CR)的情况下，热量限制(图1)已被证明可以延长寿命，并延迟年龄相关疾病(包括癌症)的发作。这一现象在啮齿类动物中得到了广泛研究，从蠕虫到非人类灵长类动物，CR的抗癌和长寿效应似乎在各个物种中都存在。大量的动物研究表明，CR可以预防多种癌症，并限制其进展和转移。这些积极作用已经在不同组织的癌症中得到证实，包括乳腺、肺、前列腺、脑、膀胱、胰腺、肝脏、皮肤、结肠直肠癌和卵巢癌。人们认为这些作用背后的分子机制主要归因于几种激素循环水平的降低，如生长因子和细胞因子。CR与较低水平的循环IGF-1有关，已知IGF-1参与RAS/MAPK和PI3K/AKT/mTOR等信号网络，这些是癌症中常见的失调通路，因此，CR似乎在可能具有抗癌活性的信号通路上发挥了一系列作用。此外，CR还被证明对小鼠肿瘤具有抗血管生成和促凋亡作用，以及全身抗炎作用，而其对新陈代谢的影响还不太清楚，但已成为初步研究的主题。CR减缓基础代谢率，这一效应已在人类身上得到证实。从理论上讲，这是由于线粒体活性氧的产生和相关的细胞氧化损伤的减少，从而减缓衰老和防止老年相关疾病。与随意喂食相比，CR小鼠的食物摄取量也会触发脂肪酸(FA)合成的初始增加，随后FA氧化的代偿性增加，脂肪组织代谢的这种循环模式反映了FA合成酶(FAS)和乙酰辅酶a羧化酶(ACC1)等FA合成酶表达的动态变化。此外，CR还与糖酵解的减少和FA膜成分的改变有关，包括多不饱和FAs (PUFAs)的减少和单不饱和FAs (MUFAs)的增加，增加FA氧化和减少膜多不饱和被认为有助于保护细胞免受氧化损伤。CR也被证明改变其他代谢途径，包括肉碱穿梭途径、鞘氨醇代谢和蛋氨酸代谢。未来，以代谢途径为靶点来评估CR引起的代谢改变在多大程度上发挥抗癌作用将是一个有趣的研究方向。
研究还表明，除了已经证实的影响代谢率，CR能够改变某些与癌症预防相关的分子因子。卡路里-2(减少能量摄入的长期影响综合评估)试验的结果显示，在非肥胖成年人中，2年减少大约15%的卡路里会降低甲状腺激素的活性和活性氧的产生。在6个月的时间里，在大多数超重但非肥胖的参与者中，卡路里摄入量减少了约18%，在空腹胰岛素浓度降低的同时，也得到了类似的结果，然而，这些研究未能证明血清IGF-1水平的降低。一项对卡路里限制成员的观察研究发现，与匹配的对照组相比，只有在蛋白质摄入量也减少的情况下，成员的IGF-1水平才会降低。目前，临床试验正在进行中，以更直接地评估CR对癌症预防和治疗的影响。
然而，在广泛应用CR作为一种抗癌策略之前，我们必须谨慎，因为对于CR是否根据潜在的代谢依赖、肿瘤位置和微环境、突变状态和/或转移与原发肿瘤对癌症有不同的影响，我们仍需进一步了解。
2.2 禁食
最近，禁食法如隔天禁食和限时进食被证明有促进健康的作用。禁食(图1)，定义为从数小时到数天的热量剥夺时间，是一种有吸引力的CR替代方案，因为某些禁食方案更容易坚持，可能对那些有不良体重减轻和恶病质风险的癌症患者有更好的耐受性。有趣的是，短期禁食会显著改变人类血清IGF-1水平，而长期CR可能不会。对酵母和哺乳动物细胞的研究表明，限制营养可以保护非癌基因表达的酵母和正常细胞免受氧化应激和化疗的影响，而限制营养则不能保护或使癌基因表达的酵母和癌细胞对这些条件敏感。在小鼠中，禁食24-60小时可以防止极高剂量的化疗和放射毒性，并提高移植了胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、胶质瘤和神经母细胞瘤细胞的小鼠化疗有效性，在某些情况下，这些细胞可以长期无癌生存。从机制上讲，禁食被认为对非肿瘤细胞有保护作用，因为禁食期间的激素和代谢变化直接使正常细胞进入一种应激抵抗状态，其特征是从生长过程转换到维护和修复过程。癌细胞无法适应这种抗压力状态，因此无法受到保护或对压力敏感，禁食和模拟禁食饮食也可能通过促进T细胞介导的肿瘤细胞毒性增强抗癌免疫功能来改善癌症治疗效果。
禁食和饮食时间(图1)对人类癌症风险和进展的影响仍有待研究。然而，与癌症相关的治疗措施已经被证明会受到人类禁食的影响。一项关于隔日禁食的对照试验，即每隔一天进食一次食物，然后再进行一天完全CR的饮食方案，可以降低血浆蛋氨酸和甲状腺激素T3水平。最近的另一项人类研究表明，禁食58小时后血液代谢产物的变化显著，这些变化反映了抗氧化防御机制、线粒体活性和戊糖磷酸途径的改变，以及其他与癌症相关的代谢变化。在癌症患者中，化疗前和/或化疗后禁食5-56小时耐受性良好，减少了化疗的副作用，与之前讨论的酵母、小鼠和哺乳动物细胞的结果一致。因此，禁食似乎是一种影响癌细胞新陈代谢的方式，可能与化疗和放疗协同作用。
2.2 大量营养素平衡
2.3.1 碳水化合物和脂肪摄入量
在决定寿命、健康和疾病方面，个体的大量营养素摄入量可能与卡路里摄入量一样起着巨大的作用。饱和脂肪和碳水化合物含量高的饮食，如西方饮食，与较差的健康状况有关。最近的研究集中在低碳水化合物或蛋白质饮食如何影响这些因素，以及它们在预防或治疗癌症方面的好处程度。生酮饮食(KD)是一种低碳水化合物饮食，被广泛研究与癌症有关。经典的KD是用来治疗癫痫的，它被定义为高脂肪、中蛋白质、低碳水化合物的饮食，规定脂肪与蛋白质和碳水化合物的重量比为4:1或3:1。KDs导致低血糖水平，导致酮症，包括减少糖酵解和增加β氧化。肝脏中FAs产生的酮体为大脑和其他器官提供能量生产基质，这对中心碳代谢产生了许多影响，包括葡萄糖和中心碳代谢的改变，这正是肿瘤所需要的。也有人推测KDs的作用机制与CR相似，包括减少IGF-1和胰岛素等合成代谢激素，以及增加肿瘤中的氧化应激。有趣的是，最近的一项研究表明KD与PI3K抑制剂协同作用，可能是通过抑制胰岛素的产生。
目前还没有严格的证据表明低碳水化合物饮食和KDs可以降低癌症发病率或改善人类的预后，但是还有很多需要研究。用KDs干预异种移植模型的小鼠研究显示了不同的结果，一些报道显示肿瘤生长减少，另一些则显示了联合化疗或放疗对肿瘤生长的影响，其他人则认为KD没有任何益处。值得注意的是，这些研究在对照组饮食和KDs的宏量营养成分上有相当大的差异，而且在大多数研究中，KD组的蛋白质摄入量较低。由于蛋白质摄入已被证明会影响癌症，这是一个主要的混杂因素，然而，其中两项研究保持了组间蛋白质摄入的一致性，并在异种前列腺癌模型中仍然看到KD和低碳水化合物饮食的有益作用。这表明低碳水化合物饮食或KDs对某些癌症是有益的，然而，肿瘤对葡萄糖代谢的偏好是否能预测其对改变血糖水平的饮食的反应还不清楚。
2.3.2 蛋白质摄入量
虽然蛋白质摄入对健康有很大的影响，但关于蛋白质饮食如何影响癌症的研究却很少。美国一项研究表明，与低蛋白质摄入量的人相比，摄入高蛋白质的人患癌症死亡的风险显著增加，但在65岁以上的人群中，这一趋势发生了逆转。有趣的是，如果中年受试者的膳食蛋白质来自植物而非氨基酸含量显著不同的动物，那么他们患癌症的风险就会有所降低。这项研究还发现，与食用高蛋白(18%热量来自蛋白质)饮食的小鼠相比，食用低蛋白(4%热量来自蛋白质)饮食的小鼠肿瘤发病率和植入乳房和黑色素瘤细胞的生长都有所降低。低蛋白组的人类和小鼠都有较低的IGF-1水平，这在之前的报道中曾在蛋白质摄入量减少的人类中出现过。另一项研究表明，与食用西方饮食的小鼠相比，食用低碳水化合物、高蛋白(蛋白中含有58%的热量)饮食的小鼠，在自发性乳腺癌模型中植入的鳞状细胞癌和结直肠癌肿瘤的生长速度较慢，肿瘤的发病率也较低。摄入低碳水化合物、高蛋白饮食的小鼠没有显示出IGF-1水平下降，但血糖和胰岛素水平下降。不同的研究对限制蛋白质和碳水化合物是否更有利于癌症的治疗和预防给出了不同的观点，这可以从几个方面来解释。可能不同的癌症类型对大量营养素的消耗有不同的反应，如图1所示，一些极端糖酵解性癌症受到碳水化合物限制饮食比蛋白质限制饮食更大的影响，依赖于IGF-1信号的癌症对蛋白质限制反应最好。另一种可能的解释是，限制饮食中的任何大量营养素都比充满所有三种宏量营养素的饮食有益，因为消耗至少一种宏量营养素会引发一些与CR相同的饥饿反应，被认为是抗癌的，但低蛋白饮食是否可以通过剥夺一种或多种氨基酸来减少癌细胞的生长，因为癌症往往表现出对特定氨基酸的依赖增加(下文将详细讨论)，需要进一步的研究来回答这些问题，并更好地确定饮食中的大量营养素成分是如何影响癌症的。
3. 癌症饮食中氨基酸的平衡
癌细胞增殖的代谢需求增加，需要改变氨基酸代谢，如图2所示。因此，肿瘤细胞通过对微环境养分的吸收和代谢来满足这些需求。氨基酸既可作为蛋白质生成前体，也可作为代谢中间体，在肿瘤中被吸收。作为代谢物，它们作为三羧酸循环的分解代谢底物，它们的氧化和还原维持细胞的氧化还原平衡，它们也可以作为信号中间体，将营养状态传播到生长信号，如mTOR和染色质和核酸的修饰剂；它们也参与合成代谢的所有方面，如图2所示。
图2 癌细胞中循环氨基酸代谢为肿瘤提供独特的生物合成和能量需求
3.1 癌症中的氨基酸代谢
3.1.1 蛋氨酸代谢
蛋氨酸是一种含硫氨基酸，参与氧化还原稳态、染色质和核酸甲基化、多胺合成等代谢过程。作为一种必需氨基酸，膳食蛋氨酸被转化为S-腺苷-蛋氨酸(SAM)和同型半胱氨酸(同型半胱氨酸)，SAM是甲基化反应的普遍甲基供体，同型半胱氨酸与叶酸循环和转硫化途径结合。甲基硫腺苷(Methylthioadenosine,MTA)也通过MTA磷酸化酶(MTAP)的活性代谢为蛋氨酸，这是蛋氨酸挽救途径的一部分。蛋氨酸代谢的改变与肿瘤生物学有关，蛋氨酸可能提供一个有用的临床分期工具，L-[甲基-11C]蛋氨酸(MET)的摄取具有相当大的预后效用。在肿瘤细胞中，参与蛋氨酸代谢的酶的蛋白表达和活性升高，包括蛋氨酸腺苷转移酶2A (MAT2A)和甲基转移酶烟酰胺N-甲基转移酶(NNMT)。
靶向肿瘤中的蛋氨酸代谢已经取得了成果，重组蛋氨酸酶(rMETase)在临床前模型中取得了成功。另一种特别有趣的蛋氨酸靶向方法是饮食限制蛋氨酸(MR)，一种已经被证明可以延长寿命的干预方法。限制蛋氨酸的可用性可以导致蛋氨酸代谢降低，在癌症方面，MR在临床前模型中产生了治疗反应，已观察到与化疗和放疗的协同作用。在每一种情况下，MR的机制似乎是细胞自主的，并与由MR引起的蛋氨酸代谢改变导致的核苷酸生物合成和氧化还原代谢的改变相结合。定义一个临床可行的膳食MR方案一直具有挑战性，因为蛋氨酸消耗与毒性相关。最近，已经有研究证明在健康人体内蛋氨酸水平的降低可以耐受3周且没有明显的副作用。总而言之，MR提供了一个可以通过饮食干预选择性地靶向癌症代谢易感性从而治疗癌症的机会。
3.1.2 半胱氨酸代谢
半胱氨酸可以通过转硫化途径由蛋氨酸合成，也可以通过Xc-氨基酸逆向转运体系统氧化形成胱氨酸，它限制了谷胱甘肽的产生，因此对细胞氧化还原稳态至关重要。某些癌症已经被证明在氧化应激下会上调Xc-转运蛋白，细胞内半胱氨酸消耗可导致氧化、铁依赖的非凋亡细胞死亡，称为铁死亡。肿瘤细胞通常具有较高的活性氧生成基础水平，并表现为铁吸收增加，因此有人提出药理学诱导铁死亡可能是治疗癌症的一种选择性策略。尽管很有趣，但未来的研究仍需探讨饮食策略，如限制半胱氨酸/胱氨酸、改变抗氧化剂消耗或补充铁是否会影响肿瘤对铁死亡和氧化还原过程的反应。
3.1.3 支链氨基酸
亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸构成了BCAAs的一类，众所周知，BCAAs既是代谢中间体，也是与癌症有关的营养传感信号通路。在许多组织中，BCAAs被支链转氨酶1 (BCAT1)分解。以α-酮戊二酸为辅助因子，BCAT1催化BCAAs转化为谷氨酸及其相应的支链酮酸(BCKAs)。BCKAs随后在线粒体中脱羧，形成酰基辅酶α酯，可用于补充三羧酸循环。
这一途径提供了TCA循环中葡萄糖利用的替代途径，因此，BCAT1过表达已在许多癌症类型中被报道，包括胶质母细胞瘤、乳腺癌和几种血液系统恶性肿瘤。在人类和小鼠的慢性髓系白血病(CML)模型中，BCAT1的异常代谢活性被证明是肿瘤生长所必需的。然而，支配BCAA代谢的机制在不同类型的肿瘤中表现出高度的差异。一项kras驱动的突变型胰腺导管腺癌(PDAC)和非小细胞肺癌(NSCLC)小鼠模型的研究显示，在NSCLC肿瘤中，BCAA来源的氮支持非必需氨基酸和DNA合成，在BCAA利用方面存在显著差异。因此，基因和微环境影响了不同癌症的BCAA代谢，需要进一步的鉴定。
这些观察结果表明，通过控制饮食来限制BCAA的可得性是值得关注的。尽管这仍是癌症模型的特征，但在小鼠中的研究表明，饮食中的缬氨酸在维持骨髓生态位中的造血干细胞(HSCs)方面起着至关重要的作用，这一要求可能在导致血液系统恶性肿瘤的癌症干细胞(CSCs)中被再次重申。大量的BCAAs研究是在肥胖和胰岛素抵抗的背景下进行的，其水平的升高与系统性代谢疾病状态相关。血浆中循环的BCAA水平与癌症相关恶病质导致的骨骼肌衰竭有关，这是在疾病晚期患者中观察到的一种肌肉萎缩的状况，外源性补充BCAAs在减轻恶病质肌肉损失方面的益处有限。有趣的是，最近的一项研究表明，在人类和小鼠模型中，BCAAs的全身升高早于PDAC的发展，这暗示了一种模型，释放的组织BCAAs可能作为肿瘤细胞的营养来源。
3.1.4 色氨酸
肿瘤微环境包括肿瘤细胞、细胞外基质以及免疫细胞和基质细胞。虽然在这种环境下不同因素之间复杂的相互作用是非常复杂的，色氨酸分解代谢被认为是驱动抑制抗肿瘤免疫细胞活性的关键过程。更具体地说，色氨酸的代谢过程是通过肿瘤细胞中吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)的酶活性发生的。这种分解代谢过程被肝脏和大脑中的色氨酸-2,3-双加氧酶(TDO)复制，并影响全身色氨酸水平。虽然IDO在癌症中广泛存在，但TDO在恶性胶质瘤中也被证明过表达，这为色氨酸代谢促进肿瘤的作用提供了证据，这些机制尚不清楚，但可能涉及到芳基烃受体的参与。这种通过色氨酸代谢调节的协调反应可能使肿瘤改变其与免疫系统的相互作用，并作为饮食干预或药物开发的可能靶点。
3.1.5 丝氨酸和甘氨酸
叶酸和蛋氨酸循环的交叉形成了单碳单元的核心细胞加工过程，是脂质、核苷酸和蛋白质生物合成所需的分子结构块，也是氧化还原维持的主要成分。这个单碳代谢网络通过输入各种氨基酸(包括丝氨酸和甘氨酸)来整合营养状况，产生功能输出，如图2所示。因此，在许多小鼠模型中，限制饲料中的丝氨酸和衍生甘氨酸已被证明可抑制肿瘤生长。虽然丝氨酸和甘氨酸都可以从糖酵解中重新合成，但丝氨酸摄取和生物合成水平的升高表明在癌症中单碳代谢经常发生改变，其用途是多方面的，包括核苷酸合成、鞘脂合成、线粒体功能、甲基化代谢和氧化还原维持。
3.1.6 精氨酸，组氨酸，天门冬氨酸和天门冬酰胺
肿瘤经常表现出对其他个别氨基酸的特异性需求不足。癌细胞依赖于这些营养素的外源性摄取似乎是其特有的代谢弱点，靶向特定的氨基酸可能在未来与药物治疗产生协同作用。就天门冬酰胺而言，其细胞内浓度可以调节其他氨基酸的摄取，包括丝氨酸、精氨酸和组氨酸。事实上，细胞内天冬酰胺在癌症中作为细胞增殖的重要调节因子，可能通过激活mTORC1通路和对调控核苷酸合成对癌细胞产生作用。由于癌细胞经常表现出天冬酰胺不足，降低外源性天冬酰胺的生物利用度在限制肿瘤增殖和转移潜能方面表现出一定的作用。众所周知，肿瘤细胞通过输入精氨酸来发挥多种作用，包括调节细胞增殖、蛋白修饰和免疫。参与精氨酸分解代谢的酶，特别是精琥珀酸合成酶(ASS)的异常表达和功能已在许多癌症中被描述。在临床前异种移植模型中，针对精氨酸缺乏和代谢改变的干预具有很好的应用前景，然而，还需要进一步的研究来确定这些影响是否会进一步扩大。
甲氨蝶呤是一种抗代谢药物，可以破坏作为叶酸循环一部分的二氢叶酸(DHF)产生THF（THF是一些细胞增殖相关酶的关键辅助因子）。甲氨蝶呤可以减少肿瘤的生长，组氨酸也参与调节甲氨蝶呤治疗的疗效和毒性，通过THF依赖的甲酰转移酶环脱氨酶(FTCD)活性，组氨酸代谢的增加可进一步减少可用的THF。事实上，富含组氨酸的饮食已经被证明可以提高甲氨蝶呤治疗的有效性，并降低其在小鼠肿瘤模型中的毒性。
4. 微生物群，饮食和癌症
如果不考虑肠道微生物群，关于饮食的研究是不完整的。肠道微生物群是一个由数万亿微生物组成的联合体，它们对宿主的新陈代谢有意义，但人们对它们的理解还很不透彻。肠道的微生物组成可能经历了一系列的适应，如西方饮食富含脂肪和碳水化合物，这与多糖降解微生物群的进化有关。另外，寄生在肠道的微生物群物种的变化与个体宿主的代谢表型有关。
尽管微生物组在癌症中的作用尚未明确，但饮食驱动的肠道微生物组变化与肿瘤的发展、进展和治疗相关。已有研究表明在结直肠癌(CRC)组织和邻近粘膜之间存在微生物不平衡或失调，并且肿瘤中富集了特定的微生物如核梭杆菌、大肠杆菌和脆弱拟杆菌等。最近的研究已经发现微生物在调节抗肿瘤免疫激活和治疗反应中的影响以及CRC转移瘤中共生菌群的共迁移。此外，许多癌症标志可以通过外周血中以细胞游离DNA形式存在的微生物组组成来预测。微生物与肿瘤细胞之间的相互作用机制也逐渐被研究发现，例如，最近一项关于NAD+代谢的研究表明，肿瘤细胞可以通过提供微生物来源的营养物质来满足NAD合成的需求。鉴于微生物组对多种细胞和全身功能发挥控制作用，推测饮食和肿瘤之间的联系也是很有趣的。
结论
我们对饮食和营养的分子层面理解仍处于初级阶段，其对人类健康的影响也缺乏足够的认识。在大众文化和科学界中，关于什么构成了健康的饮食存在着激烈的争论，答案从低碳水化合物的KDs到高碳水化合物但低饱和脂肪的饮食，如典型的植物性饮食。更不为人知的是这些饮食是如何在细胞水平上影响新陈代谢的，虽然使用代谢组学技术和稳定同位素示踪的研究正在进行，并推动了饮食基本问题的新进展，但仍有许多问题有待了解。事实上，研究者有必要对不同人群进行更好的膳食摄入控制研究，以了解正常代谢中患者间差异的广度。如果不了解饮食的影响，对肿瘤代谢的理解就很难深入。
尽管如此，还是有一些有趣的例子表明特定的饮食能够针对肿瘤代谢的特定方面，产生可以从分子层面解释的深远影响。这些作用既可以发生在全身，如KD或细胞自主降低胰岛素抗肿瘤作用，这似乎是限制丝氨酸/甘氨酸或蛋氨酸的作用。饮食的调节通过影响全身营养摄取，对肿瘤细胞代谢产生深远影响，这可以单独发生，也可能与饮食方式相互作用的治疗方案联合发生。这些研究结果虽然有希望作为癌症潜在的治疗靶点，但仍然需要深入的机制理解。