专家解读：从中国指南更新看慢阻肺稳定期管理（药物治疗篇）
前情提要
药物治疗
1. 支气管舒张剂：支气管舒张剂是慢阻肺的基础一线治疗药物，通过松弛气道平滑肌扩张支气管，改善气流受限，从而减轻慢阻肺的症状，包括缓解气促、增加运动耐力、改善肺功能和降低急性加重风险。与口服药物相比，吸入制剂的疗效和安全性更优，因此多首选吸入治疗。主要的支气管舒张剂有β2受体激动剂、抗胆碱能药物及甲基黄嘌呤类药物，可根据药物作用及患者的治疗反应选用。联合应用不同作用机制及作用时间的药物可以增强支气管舒张作用，更好改善患者的肺功能与健康状况，通常不增加不良反应。
（1）β2受体激动剂：β2受体激动剂分为短效和长效两种类型。
短效β2受体激动剂（SABA）主要有特布他林、沙丁胺醇及左旋沙丁胺醇等，常见剂型为加压定量吸入剂。主要用于按需缓解症状，长期规律应用维持治疗的效果不如长效支气管舒张剂。
长效β2受体激动剂（LABA）作用时间持续12 h以上，较SABA更好的持续扩张小气道，改善肺功能和呼吸困难症状，可作为有明显气流受限患者的长期维持治疗药物。早期应用于临床的药物包括沙美特罗和福莫特罗，其中福莫特罗属于速效和长效β2受体激动剂 。近年来新型LABA起效更快、作用时间更长，包括茚达特罗 、奥达特罗和维兰特罗等。
不良反应和注意事项：总体来说，吸入β2受体激动剂的不良反应远低于口服剂型。相对常见的不良反应有窦性心动过速、肌肉震颤（通常表现为手颤）、头晕和头疼。不常见的有口咽部刺激。罕见的不良反应有心律失常、异常支气管痉挛以及心力衰竭人群的氧耗增加，与噻嗪类利尿剂联用可能出现低钾血症。
（2）抗胆碱能药物：抗胆碱能药物通过阻断M1和M3胆碱受体，扩张气道平滑肌，改善气流受限和慢阻肺的症状，可分为短效和长效两种类型。短效抗胆碱能药物（ SAMA）主要品种有异丙托溴铵。长效抗胆碱能药物（LAMA）能够持久的结合M3受体，快速与M2受体分离，从而延长支气管扩张作用时间超过12 h，新型LAMA作用时间超过24 h，常用LAMA包括噻托溴铵、格隆溴铵、乌美溴铵和阿地溴铵等。LAMA在减少急性加重及住院频率方面优于LABA ，长期使用可以改善患者症状及健康状态，也可减少急性加重及住院频率。
（3）茶碱类药物：茶碱类药物可解除气道平滑肌痉挛，在我国慢阻肺治疗中使用较为广泛。缓释型或控释型茶碱制剂口服1~2次/d可以达到稳定的血浆药物浓度，对治疗稳定期慢阻肺有一定效果。低剂量茶碱在减少急性加重方面尚存在争议。茶碱联合LABA对肺功能及呼吸困难症状的改善效果优于单独使用LABA。
不良反应和注意事项：不良反应与个体差异和剂量相关，常见的有恶心、呕吐、腹痛、头痛、胸痛、失眠、兴奋、心动过速、呼吸急促。过量使用可出现心律失常，严重者可引起呼吸、心跳骤停。由于茶碱的有效治疗窗小，必要时需要监测茶碱的血药浓度，当血液中茶碱浓度>5 mg/L即有治疗作用；>15 mg/L时不良反应明显增加。茶碱与多种药物联用时要警惕药物相互作用。
2. 吸入糖皮质激素：慢阻肺稳定期长期单一应用ICS治疗并不能阻止 FEV1 的降低趋势，对病死率亦无明显改善；因此不推荐对稳定期慢阻肺患者使用单一ICS治疗。在使用1种或2种长效支气管舒张剂的基础上可以考虑联合ICS治疗。
稳定期慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）患者吸入性糖皮质激素（ICS）使用建议
注：在1种或2种长效支气管舒张剂使用的基础上考虑联合ICS治疗
不良反应和注意事项：尽管总体而言ICS的不良反应发生率低，但ICS有增加肺炎发病率的风险，发生肺炎的高危因素如下：①吸烟；②年龄≥55岁；③有急性加重史或肺炎史；④体重指数<25 kg/m2；⑤mMRC>2分或存在严重的气流受限。其他常见的不良反应有口腔念珠菌感染，喉部刺激、咳嗽、声嘶及皮肤挫伤。罕见的不良反应有过敏反应（皮疹、荨麻疹、血管性水肿和支气管痉挛）。非常罕见的有白内障、高血糖症、分枝杆菌感染（包括结核分枝杆菌）、库欣综合征、消化不良及关节痛。
3. 联合治疗：不同作用机制的支气管舒张剂联合治疗优于单一支气管舒张剂治疗。SABA联合SAMA对肺功能和症状的改善优于单药治疗。LABA和LAMA联合治疗也可更好改善肺功能和症状，降低疾病进展风险等。目前已有多种LABA和LAMA联合制剂，如福莫特罗/格隆溴铵、奥达特罗/噻托溴铵、维兰特罗/乌镁溴铵、茚达特罗/格隆溴铵。
ICS和LABA联合较单用ICS或单用LABA在肺功能、临床症状和健康状态改善以及降低急性加重风险方面获益更佳。目前已有布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗、倍氯米松/福莫特罗、糠酸氟替卡松/维兰特罗等多种联合制剂。
在ICS+LABA治疗后仍然有症状的患者中，增加LAMA的三联治疗能显著改善肺功能及健康状态，减轻症状，并能减少急性加重；且与单独使用LAMA或LABA+LAMA联合治疗比较，使用三联治疗的患者能获得更好的疗效。若患者血嗜酸粒细胞计数≥300个/μl同时症状较为严重（CAT>20分），可考虑使用ICS+LAMA+LABA治疗，其较ICS+LABA有更好的临床疗效。此外，与LAMA单药治疗或LABA+LAMA、ICS+LABA联合治疗比较，三联治疗能显著降低患者病死率。目前国内有布地奈德/富马酸福莫特罗/格隆溴铵和糠酸氟替卡松/维兰特罗/乌镁溴铵2种三联制剂。
随访时若发生ICS使用不恰当的指征可考虑撤除ICS
无论是以改善呼吸困难还是控制急性加重为治疗目标的随访过程中，对于已经使用ICS+LABA+LAMA患者，如发现有ICS使用不恰当的指征，需要考虑撤除ICS，换用LABA+LAMA。
撤药指标：
指标：无急性加重史的患者使用ICS、对ICS无应答或出现ICS相关不良反应如反复发生肺炎或合并分枝杆菌感染。
评估指标：
撤离ICS前要再次评估使用ICS的风险和获益，撤除ICS时建议逐渐减量，同时密切随访肺功能、症状以及急性加重频次。
专家简介
下期将为大家带来“慢阻肺稳定期患者的非药物治疗策略”
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编排：瑞雪 | 审校：兰叶