肠易激综合征，2021年这4款新药值得关注

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肠易激综合征（IBS）是一类肠道功能紊乱性综合征，典型症状是与排便异常相关的腹痛、腹胀或腹部不适。IBS的发病因素比较复杂，精神、饮食、寒冷等因素可诱使症状反复发作或加重。IBS患者常常承受着巨大精神和身体负担，同时也因为频繁就医而增加了经济负担。IBS的腹泻和便秘治疗被认为是过去十年里全球面临的主要挑战之一。

目前批准用于治疗IBS的药物包括抗生素类药物（利福昔明等）、阿片类受体激动剂/拮抗剂药物、选择性5-羟色胺（5-HT3）拮抗剂以及一些肠道菌群调节药物，但其安全性、有效性和价格等问题都制约了这些药物的使用场景。

面对这一全球性的挑战，各大制药公司纷纷加入其中，致力于开发安全有效且更便宜的药物，并瞄准新的疾病治疗机制，推动IBS治疗途径的新革命。

本期我们将盘点近年来IBS治疗领域广受关注的4种新型药物。

利那洛肽（Linaclotide）

• 公司：阿斯利康（英国）

• 适应证：成人便秘型肠易激综合征（IBS-C）（国内上市）

利那洛肽是一种鸟苷酸环化酶-C受体激动剂，它与肠道鸟苷酸环化酶-C结合后，使细胞内和细胞外环磷酸鸟苷（cGMP）浓度升高，细胞内cGMP浓度升高可刺激肠液分泌，加快胃肠道蠕动，从而增加排便频率；细胞外cGMP浓度升高可降低痛觉神经信号传导，缓解腹痛症状。通过这种双重作用机制，利那洛肽同时解决排便与缓解腹痛/腹胀两大问题。

利那洛肽的有效安全剂量为290ug/天，在Ⅲ期临床试验中展现了很好的效果及耐受性^[1]。利那洛肽是全球首个鸟苷酸环化酶-C受体激动剂类药物，于2012年8月30日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）和慢性特发性便秘。

2019年1月15日利那洛肽被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗我国成人IBS-C，填补了中国IBS-C的治疗空白。近期，利那洛肽被纳入2020版药品目录，通过医保报销，IBS-C患者可以以低价格享受到优质创新药物。

薄荷油（Peppermint oil，PO）

• 公司：Nature’s Way（美国）

• 适应证：缓解8岁以上IBS患者的腹痛及腹胀等症状（欧美上市）

薄荷油是一种天然提取物药物，通过拮抗钙通道和5-HT3受体，激活κ-阿片受体，缓解IBS患者的腹痛、腹胀等不适症状。

随机双盲的临床试验结果显示，薄荷油的肠道缓释制剂在改善腹痛、腹部不适和IBS严重程度方面优于安慰剂。此外，其副作用较轻微，主要包括头痛、头晕、肛门灼烧、恶心、口干、食欲增加、嗳气、消化不良和胃灼热等^[2]。

目前欧洲药品管理局（EMA）已经批准了薄荷油制剂上市，用于缓解8岁以上IBS患者的腹痛及腹胀等症状，推荐剂量为0.2-0.4ml（每天2-3次）。在美国，Nature’s Way等公司研发的薄荷油肠溶胶囊已经上市销售，目前市场反响良好。

特纳帕诺（Tenapanor）

• 公司：Ardelyx（美国）

• 适应证：成人IBS-C（美国上市）

特纳帕诺是一种新型的选择性抑制剂钠氢交换器3（NHE3）抑制剂，其可降低结肠上皮对钠的吸收，导致进入肠腔的水分泌增加，加速肠道的运输时间，导致大便粘稠度变软。特纳帕诺的推荐口服剂量为50mg，每日两次，但禁用于儿童^[3]。

2017年12月11日，上海复星医药公司与Ardelyx公司签订协议，批准特纳帕诺在中国大陆及港澳地区销售，用于治疗及预防IBS-C。2019年9月12日，特纳帕诺获FDA批准在美国上市，适应证为成人IBS-C。

维贝格龙（Vibegron）

• 公司：Urovant Sciences（美国）

• 适应证：缓解IBS的腹痛症状（II期临床试验）

维贝格龙是一种新型、有效、高选择性的β3-肾上腺素能受体激动剂，半衰期长（25-38小时）。维贝格龙在2020年被美国FDA批准上市，用于治疗膀胱过度活动症。

目前尚无IBS止痛药物上市，而维贝格龙在既往的研究中展现了潜在的疼痛缓解效果。因此，Urovant Sciences推动了维贝格龙对于IBS患者疼痛缓解的临床研究，并在2020年底宣布了维贝格龙临床IIa期随机双盲安慰剂对照试验的顶线数据，该试验评估了维贝格龙70mg剂量）治疗女性IBS伴有腹泻和腹痛的效果。遗憾的是，结果显示用药组相比安慰组的治疗效果并无优势^[4]。

尽管II期临床试验的结果未达到预期效果，但Urovant Sciences并未放弃，新一轮长期大样本的临床研究正在推进中，本栏目将持续关注其进展。

结语：

除上述这些广受关注的药物之外，还有一批新型药物正在进行早期临床试验（如Olorinab、AST-120和Enterosgel等）或是区域性获批上市使用（如德国获批上市的STW-5）。

此外，IBS患者的精神症状和社会负担的改善也是临床医师和研究者不可忽视的问题，这涉及到对于IBS疾病综合管理模式的建立。对于IBS相关的抑郁症状，西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀等被推荐选择性用于这类患者，但远期的安全性和疗效仍需要更多研究证据支持。

总的来说，到目前为止尚无针对IBS的指南性特效治疗方法，临床上仍有超过60%的患者对现有的疗法反馈不佳。

因此，在IBS的特效药物研发和疾病的综合管理领域，我们还有很长的路要走。

参考资料：

[1]Nee JW,Johnston JM,Shea EP,et al.Safety and tolerability of linaclotide for the treatment of chronic idiopathic constipation and irritable bowel syndrome with constipation:pooled Phase 3 analysis.Expert Rev Gastroenterol Hepatol.2019 Apr;13（4）:397-406.

[2]Zsa R.M.Weerts.Et al.Efficacy and Safety of Peppermint Oil in a Randomized，Double-Blind Trial of Patients With Irritable Bowel Syndrome.Gastroenterology.2019.

[3]Markham A.Tenapanor:First Approval.Drugs.2019 Nov;79（17）:1897-1903.doi:10.1007/s40265-019-01215-9.PMID:31677150.

[4]Urovant Sciences Announces Topline Data from Phase 2a Study of Vibegron.https://www.businesswire.com/news/home/20201124005971/en/

（以上药物排名不分先后，均按英文首字母排列，仅供医学专业人士阅读参考）

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本文来源：医学界消化肝病频道