盐皮质激素受体拮抗剂：慢性肾脏病的又一个治疗选择
💊 目前预防CKD进展和/或心血管并发症的治疗选择是有限的，主要包括肾素-血管紧张素系统阻断剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂
💊 然而即使使用这些药物，CKD进展和心血管死亡的风险仍然很高
💊 盐皮质激素受体(MR)是一种在许多组织/细胞类型中表达的核受体，包括肾脏、心脏、免疫细胞和成纤维细胞。MR激活介导多个组织的病理变化，表明MR拮抗剂的潜在临床治疗应用👇
💊 多项研究提示盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)是CKD的一种有前景的治疗选择👇
01
盐皮质受体的表达
💊 MR存在于多个组织中👇
👆图示MR的蛋白表达。(A) 肾脏皮质，远端小管和集合管细胞(*)、足细胞(箭头)和壁层上皮细胞(三角箭头); (B) 肾脏髓质，MR位于动脉(art)和静脉(vein)的血管平滑肌(箭头)和内皮细胞(三角箭头); (C) 心房肌细胞；(D) 皮下脂肪细胞；(E) 皮肤的表皮(epi)和毛囊(hf)以及汗腺(sg)的细胞核中; (F) 毛囊周围毛细血管
💊在多种病理疾病状态下，不同组织的MR表达水平会显著增加👇
💊 在肾脏中，MR主要表达在醛固酮敏感的远端肾单位中。MR的激活在调节Na 和K 稳态以及细胞外液量和血压的生理维持中具有核心作用
💊 MR受体的选择性
✔ MR以类似的高亲和力结合盐皮质激素（主要是醛固酮）和糖皮质激素；因为糖皮质激素在血浆中的含量是醛固酮的100到1000倍，所以可能会发生糖皮质激素永久占据MR
✔ MR和11β羟基类固醇脱氢酶2(11β-HSD2)共表达时，将循环糖皮质激素代谢为无活性的11-脱氢衍生物，该代谢物对MR的亲和力非常低，从而增加醛固酮与MR的结合
👇表示在肾脏不同细胞中MR，11β-HSD2的表达总结
02
MR对肾脏疾病影响的主要病理生理机制
1
氧化应激
💊 多项研究表明醛固酮/MR诱导的氧化应激对肾脏有害后果的影响
💊 体外试验
✔ 平滑肌细胞和内皮细胞中的MR激活通过增加NADPH氧化酶的表达和活性与活性氧的产生有关
✔ 在大鼠系膜细胞中，醛固酮直接刺激超氧阴离子生成，伴随着NADPH氧化酶活性增加
✔ 醛固酮会诱导系膜细胞凋亡，而使用抗氧化剂或MRA会减弱醛固酮的促凋亡作用
💊 动物体内试验
✔ 醋酸脱氧皮质酮盐给药6周会导致氧化性DNA损伤并增加肾脏中的诱变DNA修饰8-oxodG
💊 人类疾病观察
✔ 原发性醛固酮增多症患者的NADPH氧化酶Nox2血浆和尿异前列腺素水平高于原发性高血压患者
✔ 在接受MR拮抗剂治疗的糖尿病或肾移植患者中观察到氧化应激降低
2
炎症
💊 醛固酮和盐皮质激素受体激活对免疫细胞和炎症的直接作用直到过去10年才被发现
💊 醛固酮影响炎症反应的最初报道，是在暴露于过量盐皮质激素和盐的大鼠心脏，随后在肾脏中也有类似的报道👇
👆图示与对照组(左列)相比，醛固酮/1%NaCl(中列)暴露28天后，(A-B)PAS染色显示出明显的血管和肾小球损伤，其特征是动脉纤维蛋白样坏死伴节段性肌内膜增生和外膜纤维化(黑色箭头)，肾小球系膜溶解伴纤维蛋白样坏死和血栓形成(三角箭头)、白细胞浸润、蛋白质管型和肾小管扩张(白色箭头)。ED1阳性巨噬细胞(E)和CD3阳性T细胞(H)明显增加。MR拮抗剂（eplerenone）可改变以上病变(右列，C，F，I)
💊 研究认为MR调节炎症的机制
① 基于各种细胞因子和炎症介质的表达变化，如IL-6、IL-1β、IL-17A、IL-18、肿瘤坏死因子、COX2、MCP-1和骨桥蛋白
② 通过核因子-κB(NF-κB)和AP1激活促炎通路
③ 炎症细胞(树突细胞、巨噬细胞和T细胞)的浸润和活化
💊 盐皮质激素受体介导的炎症被认为由局部损伤、氧化应激或细胞凋亡引起，并由醛固酮-盐皮质激素受体的下游靶标介导，如内皮素1、microRNA-21和NGAL
👆图示巨噬细胞和T细胞中醛固酮介导的促炎作用
▪ 巨噬细胞中的MR激活通过JUN和FOS增加信号传导，形成AP1转录因子，以及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)–JUN N末端激酶 (JNK)。此外，MR激活会干扰IL-4信号，从而促进巨噬细胞向促炎表型极化
▪ 在T细胞中，MR活化促进其与活化T细胞核因子(NFAT)和 AP1的相互作用，从而增强 T 细胞活化并促进促炎性T辅助17(TH17)细胞的分化，同时减少T调节(Treg)细胞数目
▪ 由此产生的过度炎症导致组织损伤和愈合受损，这会触发损伤相关分子模式(DAMP)的释放、活性氧(ROS)的产生以及 NLRP3炎性体，这些作用会放大并延续慢性炎症状态
3
血流动力学
💊 MR与调节血管张力相关
💊 平滑肌细胞MR敲除在CsA肾毒性急性模型中具有保护作用，这种保护作用归因于SMC-MR-KO小鼠血管L型钙通道活性减弱，导致肾动脉血管收缩减少和肾血流动力学整体改善
4
纤维化
💊 醛固酮对体外培养的成纤维细胞和肾小球系膜细胞，诱导胶原合成
💊 在单肾切除大鼠中，醛固酮给药与TGF-β、胶原蛋白和结缔组织生长因子表达增加有关，并伴有髓质和皮质纤维化
💊 原发性醛固酮增多症患者的骨桥蛋白血浆水平较高
💊 基于以上临床前研究数据，MR拮抗剂对肾脏疾病的保护作用是多方面的👇
03
MR拮抗剂在肾脏疾病中获益的临床数据
1
限制CKD进展
💊 两项荟萃分析，分别包括2002年至2011年和2005年至2014年发表的研究表明，当与ACEI (ACEis)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)联合使用时，MRA可有效减少蛋白尿
💊 Miner Alocorticoid-Receptor Antagonist Tolerability Study(ARTS)-DN研究表明，接受ACEI或ARB与Finerenone联合治疗的DN患者的蛋白尿呈剂量依赖性降低
💊 MRA的有益影响在糖尿病肾病(DN)中特别明显👇
2
改善心血管结局
💊 在心力衰竭患者中，多个临床研究，如醛内酯评估研究(RALES)，依普利酮对心力衰竭疗效和生存研究(EPHESUS)证实MR拮抗剂对心血管的益处
💊 在MR拮抗剂耐受性研究(ARTS-HF)中，Finerenone对2型糖尿病人群具有良好的耐受性，并将N端激素原脑钠肽(NT-proBNP)水平降低了30%
💊 在FIDELIO-DKD试验中，心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风或因心力衰竭住院的次要复合结局降低了14%
💊正在进行的随机对照试验ALCHEMIST，将评估螺内酯在血透患者中降低心血管相关发病率和死亡率方面的功效👇
04
MR拮抗剂的高钾血症的风险
💊 MR在醛固酮敏感的远端肾单位中具有重要的生理作用，促进钾排泄
💊 因此，抑制MR会减少钾的分泌，从而增加发生高钾血症的风险
💊 荟萃分析(16 项试验，n=1356)评估了在CKD患者中将MRA添加到ACEI和/或ARB的影响，从基线到试验结束的平均钾增加0.19mmol/l，然而高钾血症的相对风险为3.02
💊 几种策略可能有助于肾病患者维持正常的钾水平，并将发生MRA诱导的高钾血症的风险降至最低：包括钾监测、患者教育、饮食咨询、避免多重用药和使用钾结合剂
💊 钾结合剂
✔ Patiromer是一种无钠、非吸收性、K 结合聚合物。螺内酯与Patiromer治疗慢性肾病顽固性高血压(AMBER)研究表明，这些药物可用于CKD(平均eGFR36ml/min/1.73m2)和顽固性高血压患者。尽管接受了三种抗高血压药物治疗，但该试验中的所有患者的血压水平均高于140/90mmHg。这些患者开始接受螺内酯治疗以控制血压，并被随机分配接受口服钾结合剂patiromer或安慰剂。两组在血压控制方面都取得了相似的改善，但patiromer组中只有6%的患者出现高钾血症，而安慰剂组为23%
👆图示停用螺内酯的时间(A)和血清钾≥5·5 mmol/L的时间(B)
💊 使用比甾体MRA更安全的非甾体MRA是降低高钾血症风险的另一种方法
✔ 技术的发展，例如克隆人类MR互补DNA和高通量筛选分析，导致新型非甾体MRA的发现
✔ 甾体和非甾体MRA之间存在几个主要区别，大多数的现有证据都来源于Finerenone👇
✔ 非甾体MRA的选择性高于螺内酯(第一代甾体MRA)，对MR的亲和力强于依普利酮(第二代甾体MRA)
✔ 对非远端肾小管细胞靶目标的潜在更高选择性可能导致远端肾单位钾重吸收降低，从而降低高钾血症的风险
✔ Finerenone的II期ARTS计划包括对2000多名患者进行的五项II期研究，结果如下👇
05
与其他疗法合用的获益-风险
1
ACEI和ARB
💊 从病理生理学的角度来看，MRA与ACEI或MRA与ARB的组合可能是预防“醛固酮逃逸”的可行方法
💊 在CKD中，多项研究评估了将MRA添加到ACEI和/或ARB的效果，并证明此类组合具有额外的肾脏保护作用
2
SGLT2i
💊 SGLT2抑制剂除降糖作用以外，肾脏保护作用包括抑制管球反馈、抗炎作用和抗纤维化作用
💊 SGLT2和MR的表达差异👇
✔ SGLT2：健康成人肾脏和健康小鼠肾脏的单细胞测序研究表明，大多数SGLT2表达严格限于近端小管的S1和S2段中，在S3段、Henle环和足细胞中较低水平表达。在巨噬细胞中未检测到SGLT2
✔ MR：几乎所有肾细胞群中均能检测到盐皮质激素受体的表达
👆图示在健康对照和早期糖尿病肾病患者中编码盐皮质激素受体的NR3C2和编码钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)的SLC5A2的表达。数据为单细胞转录组分析研究
a：NR3C2在所分析的所有肾细胞类型中表达，包括足细胞(PODO)、系膜细胞(MES)、壁层上皮细胞(PEC)、近端小管(PCT)、亨乐袢(LOH)、远曲小管(DCT)、DCT和连接小管(DCT/CT)、集合管主细胞(CD-PC)、α-插入细胞(CD-ICA)、β-插入细胞(CD-ICB)、内皮细胞(ENDO)和白细胞(LEUK)。NR3C2表达在醛固酮敏感的远端肾单位中最高
b：SLC5A2主要在PCT中表达
💊 尽管益处重叠，盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)和SGLT2抑制剂可能在不同的细胞群中起作用，因此它们的联合使用可能具有附加的临床益处
✔ Finerenone和empagliflozin在减少高血压大鼠的蛋白尿和肾纤维化方面具有叠加作用👇
✔ 然而，2021年对达格列净和预防心力衰竭不良结局(DAPA-HF)试验的一项事后分析表明，无论有无MRA，达格列净对HF患者的益处是相似的
✔ EMPEROR-reduced试验的事后分析，在射血分数降低的心力衰竭患者中，发现MRA没有改变恩格列净对心脏和肾脏结果的保护作用
✔ 迄今为止的临床证据不支持将SGLT2抑制剂与MRA联合使用对心脏和/或肾脏结果有额外影响的假设
✔ 值得注意的是，FIDELIO-DKD试验中4.5%的患者和FIGARO-DKD试验中的8.3%患在纳入时正在接受SGLT2抑制剂治疗。FIDELIO和FIGARO试验中共同治疗患者的汇总分析应提供有关药物组合的更多信息
💊 MRA可减少白蛋白尿，但由于存在高钾血症的风险，尚未在晚期CKD中进行测试
💊 由于组织分布、受体失活、药物半衰期和其他因素的差异，新型非甾体类MRA高钾血症的风险低于既往的甾体类MRA
💊 FIDELIO-DKD试验表明，finerenone有利于减缓DKD的进展，这种效果不能完全用血压降低来解释
💊 未来的研究有必要评估其他非甾体类MRA对T2D和CKD患者的潜在益处以及任何相关风险
💊 目前的机制见解表明，MRA可能在减缓CKD进展方面具有附加的肾脏保护作用，但需要更多的临床数据来验证这一假设
💊 患者应接受最大限度减缓CKD进展、预防心血管不良事件和其他器官损伤的药物组合，同时最大限度地降低与治疗相关的不良事件，如高钾血症的风险
Ref
1 Nat Rev Nephrol. 2021 Oct 21. doi: 10.1038/s41581-021-00490-8
2 Pharmacol Rev. 2016 Jan;68(1):49-75
3 Kidney Int. 2019 Aug;96(2):302-319
4 Eur Heart J. 2021 Jan 7;42(2):152-161
5 Kidney Int. 2003 May;63(5):1791-800
6 Lancet. 2019 Oct 26;394(10208):1540-1550
7 Am J Nephrol. 2021;52(8):642-652
by 肾世风云 · 钟钟