Nature热议：CAR-T疗法淋巴瘤“大战”，谁将是赢家？
药物：Yescarta；Kymriah
杂志：Nature Reviews Clinical Oncology、NEJM等
亮点：
1）CAR-T疗法使弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗取得了突破
2）Yescarta可能已经治愈了部分淋巴瘤患者
3）Yescarta与Kymriah全方位PK分析揭晓
随着FDA批准了两款靶向CD19的CAR-T细胞产品——Yescarta和Kymriah——作为治疗复发和/或难治性大B细胞淋巴瘤的三线或三线以上疗法，这类癌症进入了激动人心的靶向抗癌新时代。
去年12月，有关Yescarta的关键临床试验ZUMA-1的两年数据在The Lancet Oncology杂志上公布[1]；而有关Kymriah的关键临床试验JULIET的初步报告也于今年1月在NEJM上披露[2]。
图片来源：The Lancet Oncology
ZUMA-1于2015年5月19日至2016年9月15日招募了119名患者，其中108名患者接受了Yescarta回输治疗。截至2018年8月11日，对II期试验中可接受评估的101名患者进行了中位27.1个月的随访。客观缓解率为83%，其中CR为58%。中位响应持久时间为11.1个月。中位总生存期未达到，中位无进展生存期为5·9个月。在I期和II期108名可评估的患者中，48%的人发生了≥3级的严重不良事件：11%的患者发生了≥3级的细胞因子释放综合征（CRS），32%的患者发生了≥3级的神经毒性。除了先前报道的2例，之后的随访中没有发生新的与治疗相关的死亡。
图片来源：NEJM
JULIE试验中，共93名患者接受了Kymriah回输治疗，并纳入疗效评估。从回输治疗到数据截至的中位时间为14个月。总响应率为52%，其中40%为CR，12%为PR。不同预后亚组的响应率是一致的。距初始响应12个月后，无复发生存率估计为65%，这其中有79%的患者为CR。最常见的3级或4级特殊不良事件包括CRS(22%)、神经毒性(12%)、持续28天以上的全血细胞减少(32%)、感染(20%)和发热性中性粒细胞减少症(14%)。3名患者在回输后30天内死于疾病进展。没有死亡是由Kymriah、CRS或脑水肿引起的。
图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology
2月27日，针对以上数据，美国华盛顿大学的一位科学家在Nature Reviews Clinical Oncology上发表一篇题为“Anti-CD19CAR T cell therapy for lymphoma — off to the races!”的观点性文章，对这两个CAR-T产品进行了详细的对比分析。
文章称，这两个多中心、单臂试验均显示，接受CD19-CAR-T疗法的患者缓解率较高，且生存期超过了“历史纪录”（该记录为中位生存期6.2个月，来自对难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的回顾性SCHOLAR-1分析）。
两项试验都招募了漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者以及从滤泡性淋巴瘤或其它高等级B细胞淋巴瘤转化为DLBCL的患者。不过，ZUMA-1还招募了原发性纵隔B细胞淋巴瘤患者，这类患者JULIET未涉及。
尽管有很多相似处，但临床试验中的具体操作以及两个CAR-T细胞产品之间的差异妨碍了数据之间的直接对比。
治疗方法对比
这两个产品都由经白细胞除去法采集而来的自体CD3+ T细胞生成，Yescarta未经冷冻，运输给制造商；而Kymriah冷冻保存后，运输给制造商。
Yescarta使用的是逆转录病毒载体，Kymriah使用的是慢病毒载体。
Yescarta的给药剂量为2×106cells/kg，而Kymriah的给药剂量范围为0.1–6.0×108 cells（中位3.0 × 108 cells）。
CAR-T细胞通常在化疗后被回输到患者体内。化疗的作用是清除竞争性的内源性T细胞，增加CAR-T细胞的移植成活率；同时，也减少或延缓了机体对CAR-T细胞的免疫排斥反应。
在ZUMA-1中，化疗剂量更高：每天500mg/m2环磷酰胺和30 mg/m2氟达拉滨，持续3天；在JULIET中，化疗剂量为：每天250 mg/m2环磷酰胺和25 mg/m2氟达拉滨，持续3天。此外，在JULIET中，出现严重细胞减少症的患者（7%）省略了化疗，部分患者接受了苯达莫司汀治疗。化疗的差异可能影响早期总响应率，但不太可能影响长期的完全缓解率。
CAR-T细胞的设计（图片来源：Nature Reviews ClinicalOncology）[3]
安全性对比
Yescarta和Kymriah的CAR结构包含了相同的CD19靶向域（CD19-targeting domain）以及CD3ζ信号域，但共刺激域不同，前者是CD28，后者是4-1BB。与4-1BB共刺激域相比，CD28共刺激域与更早出现T细胞扩增高峰有关，这可能解释了为什么Yescarta治疗会更早出现毒性。在ZUMA-1中，CRS(包含任何级别）的中位发生时间为2天，而在JULIET中，对应的时间为3天。Yescarta治疗引发的较早发生的毒性需要住院治疗。
CRS与细胞增殖和细胞因子的产生有关，部分可通过单独使用托珠单抗（tocilizumab）或皮质类固醇阻断IL-6受体来控制。
神经毒性是CD19-CAR-T疗法另一种有时会危机生命，但未能被很好理解的不良反应，通常发生在CRS发生之后，也用皮质类固醇进行控制。
由于ZUMA-1和JULIET中使用了不同的分级系统，因此，不太好比较这两个试验中观察到的毒副作用。
在ZUMA-1中，根据Lee等[4]提出的分级标准的修订版，≥3级的CRS发生在11%的患者中，≥3级的神经毒性发生在32%的患者中。
在JULIET中，研究者们使用了宾夕法尼亚大学的分级量表，22%的患者出现了≥3级的CRS，12%的患者出现了≥3级的神经毒性。如果根据Lee等提出的分级标准对JULIET中的毒性作用进行重新分类，那么，≥3级的CRS的发生率有所降低，为17%。
尽管严重CRS发生频率相似，但与Kymriah相比，Yescarta与较高的CRS总体发生率和更频繁地使用托珠单抗有关。
图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology
疗效对比
在疗效方面，预后不良的患者中，Yescarta和Kymriah分别与58%和40%的完全缓解有关。客观缓解可发生在治疗4周后。之后的几个月里，许多患者病情会复发；不过，未复发的患者，响应会在随后的几个月继续增强。在3-6个月时获得完全缓解的患者复发的风险较低。
ZUMA-1显示，近40%接受Yescarta治疗的患者在中位随访2年后依然处于缓解状态，很少出现晚期复发，这表明这些患者中有许多可能被治愈了。
在ZUMA-1试验中，接受CAR-T细胞回输的患者，中位总生存期>2年；在JULIET试验中，对应的数据为~1年。
用Yescarta治疗时，CAR-T细胞在前28天的扩增（血液中的峰值浓度）以及总暴露（累积浓度）与持续缓解有关。但用Kymriah治疗时没有观察到这种关联，同时，也不存在剂量与响应之间的关联。
比较这些疗效数据表明，Yescarta比Kymriah更加有效，但两者的临床试验设计和资格标准（eligibility criteria）使得认定谁更好变得更加复杂。
Apheresis：一种技术，患者的血液通过一个设备，分离出一种特殊的成分，剩余的部分再返回到体内。（图片来源：维基百科）
在ZUMA-1中，因为不允许“桥接化疗”（bridging chemotherapy），因此只有能够等待一定细胞生产周期的患者才能被选择，从apheresis到制成CAR-T产品的中位周期为17天；在JULIET中，患者在apheresis时就被招募进来，但从apheresis到回输CAR-T细胞进行治疗需要等待~54天。因此，92%的患者需要“桥接化疗”来控制他们的病情，有相当数量的患者接受了apheresis，但没有等到CAR-T回输（有的在等待过程中去世，有的不满足继续接受治疗的条件）。
长期缓解的可能性和严重毒性的风险似乎与疾病负担有关。在ZUMA-1中，肿瘤负荷四分位数最低的患者，1年缓解率为67%，≥3级CRS和神经毒性的发生率分别仅为4%、7%；而在肿瘤负荷四分位数最高的患者中，三个对应的数值分别为27%、31% 和12%。因此，在临床实践中，在患者发展为难治性疾病之前进行治疗，可能会改善预后。
图片来源：摄图网
总结
总结来说，来自ZUMA-1和JULIET的试验数据表明，靶向CD19的CAR-T细胞疗法能够在30–40%复发和/或难治性侵袭性大B细胞淋巴瘤患者中提供持久的缓解，且病情复发或进展的风险较低。ZUMA-1的两年随访没有发现任何意料之外的毒性，但还需要进一步的安全监测。
不过，文章作者表示，尽管，ZUMA-1和JULIET的试验结果令人印象深刻，但CD19-CAR-T疗法在改善持久缓解率和降低毒性方面还有很大的空间。
该文章还指出，除了这两个产品外，一个名为lisocabtagene maraleucel的CD19–4-1BB CAR-T细胞产品（按照特定的CD4+ T细胞/CD8+ T细胞的比率进行给药）的临床试验结果显示出了令人鼓舞的结果，试验中观察到的CRS和神经毒性发生率低于ZUMA-1和JULIET中的数据。
作者认为，未来，CAR-T细胞的试验应该使用相同的毒性标准，以便进行交叉试验比较。在这方面，目前，美国血液和骨髓移植协会的CRS和神经毒性分级标准是可用的。此外，理想情况下，细胞采集的protocols应该进行改进，使得淋巴细胞的采集能够在更多的地方完成，而不是集中在一个特定的制造商。
最终，这些产品的商业接受程度将取决于临床疗效、安全性和保健成本，包括药物成本、门诊或住院的管理费、住院时间以及因严重不良反应需要在ICU待的时间。
相关论文：
[1]FrederickL Locke et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel inrefractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2trial. The Lancet Oncology（2018）.
[2]Stephen J. Schuster etal. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-CellLymphoma. NEJM(2019).
[3] Hollie J. Jackson etal. Driving CAR T-cells forward. Nature Reviews Clinical Oncology(2016).
[4]Lee, D. W. et al. Current concepts inthe diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood (2014).
参考资料：
1# Anti-CD19 CAR T celltherapy for lymphoma — off to the races!
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