癌细胞在发展过程中会有许多基因表达变得过度活跃，而另有一些基因则出现表达下调。这些基因变化有助于肿瘤的失控生长，使之变得更具侵袭性，且能适应不断变化的环境，最终导致肿瘤转移扩散到身体的其它部位。7月23日，Cancer Cell杂志上发表的一项新研究中，来自麻省理工学院和哈佛大学的研究人员对控制癌细胞这一演化过程的一系列染色质的结构变化进行了描绘。在小鼠肺肿瘤的研究中，研究人员确定了当癌细胞变得更具侵袭性时的11种染色质状态（也称为表观基因组状态）。研究人员认为在侵袭性更强的肿瘤细胞染色质状态中发现的关键分子RUNX2与人体晚期肺癌有关，可以用作预测患者预后的生物标志物。
本研究的主要作者Lindsay LaFave博士说：“这项工作是首次使用单细胞表观基因组数据全面表征癌症中肿瘤演化调节基因的一个例子。”尽管细胞的基因组包含细胞所有的遗传物质，但表观基因组在决定其中哪些基因会表达方面起着关键作用。每个细胞的基因组都有表观遗传修饰，如DNA上附着的一些蛋白质和化合物，而且这些物质不会改变DNA序列。表观修饰因细胞类型而异，影响着基因的表达特性，以及不同种类细胞（如肺细胞与神经元）的差异化。也有研究认为表观遗传变化会影响癌症的进展。在这项研究中，研究团队分析了随小鼠肺肿瘤发展表观基因组所发生的变化。研究对象是肺腺癌小鼠模型，这种肺癌是由两个特定的基因突变导致的，能较好地概括人类肺肿瘤的发展。研究团队利用Jason Buenrostro博士（论文通讯作者之一）先前开发的一项用于单细胞表观基因组分析的新技术，对肿瘤细胞从早期阶段发展到更具侵袭性阶段所发生的表观遗传变化进行了分析，此外，他们还检查了转移到肺外的肿瘤细胞。根据表观遗传变化的发生位置和染色质的密度，这次分析揭示了癌细胞中11种不同的染色质状态（下图），而且这11种状态的细胞可能会存在单个肿瘤中，这表明癌细胞能遵循不同的演化途径。
图片来源：Cancer Cell
研究人员还确定了每种染色质状态下转录因子与染色体结合位置的相应变化。当转录因子结合到基因的启动子区域时，会启动这一基因的mRNA的转录，本质上控制着所结合基因的活跃性。染色质修饰在一定程度上使基因的启动子能与转录因子结合。随着肿瘤细胞染色质结构的变化，转录因子往往会靶向那些能帮助癌细胞摆脱肺细胞“身份”和降低分化程度的基因。最终大部分肿瘤细胞都会获得离开原始位置并产生新肿瘤的能力。大部分这一过程受转录因子RUNX2的控制。在更具侵袭性的癌细胞中，RUNX2能促进细胞分泌蛋白质的基因转录。这些蛋白质有助于重塑肿瘤周围的环境，使癌细胞更容易逃脱（下图）。
图片来源：Cancer Cell
研究人员还发现，这些具有侵袭性的转移前肿瘤细胞与已经转移的肿瘤细胞非常相似。“这表明当转移前肿瘤细胞位于原发性肿瘤中时，实际上会改变自身的染色质状态，从而看起来像是转移性细胞，然后再迁移到环境中。我们认为这些肿瘤细胞能发生转移并扩散到淋巴结或肝脏等远端位置，是得益于这些细胞在原发性肿瘤中发生的表观遗传学变化。”LaFave博士说。研究人员还对小鼠肿瘤细胞和人肺肿瘤中的染色质状态进行了比较。结果发现，在更具侵袭性的人肿瘤中RUNX2的表达也升高了，这表明RUNX2可以作为预测患者预后的生物标志物（下图）。
图片来源：Cancer Cell
RUNX阳性高度预示肺癌患者的不良生存。反过来，当患者具有早期RUNX阳性特征，也可以用来更好地预测患者的预后。RUNX也可能是潜在的药物靶点，尽管靶向转录因子的药物很难设计（转录因子通常缺乏能充当药物结合位点的明确结构）。同时研究人员也在侵袭性更强的肿瘤细胞中所识别的表观遗传变化中寻找其它潜在的靶点。这些靶点可能包括染色质调控因子（一种负责控制染色质化学修饰的蛋白质）。“染色质调控因子的本质通常是酶，因此更容易被靶向。我们也正在探究推动这些染色质状态转变的重要靶点是什么，以及其中的哪些靶点具有治疗靶向性。”LaFave博士说。
1# Lindsay M. LaFave et al. Epigenomic State Transitions Characterize Tumor Progression in Mouse Lung Adenocarcinoma. Cancer Cell (2020).
2# Gene-controlling mechanisms play key role in cancer progression（来源：MIT官网）
