胶质瘤化疗基本原则及化疗药物概况

１．胶质瘤化疗基本原则：

（１）绝大多数化疗药物作用于增殖活跃的肿瘤细胞，且遵循一级药代动力学原则，即每次化疗药物只能杀灭一定数量肿瘤细胞。当肿瘤体积较小时，增殖细胞的比例最大，化疗效果最好。因此，在化疗前，应在保留脑功能的前提下，尽量切除肿瘤，以减轻肿瘤负荷。

（２）术后尽早开始化疗，并可与放疗同步进行化疗，以取得较好的肿瘤控制结果。

（３）联合化疗。因为胶质瘤的瘤内异质性，使得一个实体病灶中含有药物敏感性不同的亚克隆。因此，选择作用机制不同及毒性不重叠的药物进行联合化疗，可提高疗效。

（４）充分化疗，采用最大耐受化疗剂量并以尽可能短的间歇期以获得最佳的治疗效果（剂量强度原则，即每周药物按体表面积每平方米的剂量）。

（５）合理的化疗疗程，并注意保护患者的免疫力。

（６）根据病理学诊断和分子标志物检查结果，选择化疗药物。

（７）某些抗肿瘤药物（如ＢＣＮＵ、顺铂）可能会导致抗癫痫药物的血清浓度降低，而诱发癫痫发作。因此要注意化疗药物与抗癫痫药物的相互影响。

（８）由于抗癫痫药物诱导肝酶活性增强，降低了某些经Ｐ－４５０肝酶途径代谢的抗肿瘤药物的血清浓度（如伊立替康、洛莫司汀、长春新碱、他莫昔芬、紫杉醇、依托泊苷）；因此，在应用这类抗癫痫药物时，应酌情调整化疗药物的剂量。

２．胶质瘤化疗药物概况：目前高级别胶质瘤的主要化疗药物有：

（１）TMZ：胶质瘤化疗的一线药物，是甲基化药物，亦被认为是二代烷化剂。该药口服吸收后自动分解并形成有活性的５－（３－甲基三嗪－１－基）咪唑－４－酰胺（ＭＴＩＣ），ＭＴＩＣ进一步分解为５－氨基－咪唑－４－酰胺（ＡＩＣ）与重氮甲烷。重氮甲烷被认为是活性的烷基化物质，其细胞毒性是对ＤＮＡ甲基化，甲基化发生主要在鸟嘌呤Ｏ６和Ｎ７位置，导致错配系统修复失败，使得ＤＮＡ子链有缺口形成，最终阻碍ＤＮＡ复制启动而致细胞凋亡。该药透过血脑屏障较好，脑脊液的药物浓度是血浆浓度的３０％。本药的代谢物主要通过肾脏排泄。本药可以单药化疗亦可进行联合化疗及与放疗同时进行。本药的主要毒副作用为恶心、便秘、疲乏以及轻中度的骨髓抑制，骨髓抑制是非蓄积性的，一般１～２周内即可恢复。

（２）亚硝脲类：代表药物为洛莫司汀（ＣＣＮＵ），卡莫司汀（ＢＣＮＵ），以及欧洲及日本的尼莫司汀（ＡＣＮＵ）。亚硝脲类具有高脂溶性及良好的血脑屏障穿透力。该类药物主要使肿瘤细胞ＤＮＡ在多位点烷基化，导致ＤＮＡ交联并发生单链或双链断裂以及谷胱苷肽耗竭，最终抑制ＤＮＡ修复及ＲＮＡ合成。该类药物的主要毒副作用为骨髓抑制，这种毒性是延迟的和蓄积性的，且有不可逆的肺纤维化。在ＴＭＺ作为一线标准化疗方案之前，亚硝基脲类单药或联合方案如ＰＣＶ方案常用于高级别胶质瘤的一线化疗。

（３）丙卡巴肼（ＰＣＢＺ）：是一种口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物氧化偶氮甲基化合物，后者使ＤＮＡ甲基化从而抑制细胞增殖。本药虽可进行单药化疗，但多为联合化疗ＰＣＶ（ＰＣＢＺ＋ＣＣＮＵ＋ＶＣＲ）的组成部分。本药的主要毒副作用为骨髓抑制、恶心、疲乏和皮疹。

（４）植物类药物：包括长春碱、喜树碱和鬼臼毒类药物。长春碱类主要来源于长春花植物（夹竹桃科），其代表药物有长春新碱（ＶＣＲ）和长春碱（ＶＬＢ）。该类药物是细胞周期特异性化疗药物，主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和诱导细胞增殖中期停顿。本药常用于联合化疗，是ＰＣＶ化疗方案的药物之一。该类药物有一定的外周神经毒性。在鬼臼毒类化疗药中，代表药物为替尼泊苷（ＶＭ－２６）和依托泊苷（ＶＰ－１６）。替尼泊苷是鬼臼毒的半合成衍生物，为高度脂溶性药物，分子量小易通过血脑屏障，且毒性较低。替尼泊苷主要作用于ＤＮＡ拓朴异构酶Ⅱ，其作用机制是通过干扰ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ使得ＤＮＡ单链和双链断裂，诱导肿瘤细胞停滞在Ｇ２期，另外该药还与微管蛋白结合阻止微管形成。本药多作为联合化疗的一部分。主要的毒副反应为消化道和血液毒性。在喜树碱类化疗药物中，代表药物是伊立替康（ＣＰＴ－１１）。喜树碱类药物是通过抑制细胞存活中一种必需酶ＤＮＡ拓朴异构酶Ⅰ（ＴｏｐｏⅠ）来实现其细胞毒作用的。研究表明，多种肿瘤细胞（包括胶质瘤细胞）的拓扑酶Ⅰ（ＴｏｐｏⅠ）含量高于正常组织，尤其在Ｓ期肿瘤细胞中活性大幅提高。伊立替康使拓扑异构酶Ⅰ失活，引起ＤＮＡ单链断裂，阻碍ＤＮＡ复制和ＲＮＡ合成，最终抑制细胞增殖。本药物主要剂量限制性毒性为迟发性腹泻与中性粒细胞减少。少数患者出现急性胆碱能综合征。

（５）铂类抗肿瘤药物：代表药物为顺铂（ＰＤＤ）及卡铂（ＣＢＰ），属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性。其在细胞低氯环境中迅速解离，以水合阳离子的形式与生物大分子结合，主要靶点为ＤＮＡ，可形成ＤＮＡ链内交联、链间交联、ＤＮＡ－蛋白质交联，破坏ＤＮＡ的复制及抑制肿瘤细胞的增殖。与蛋白的结合可致蛋白交联和构象改变，影响膜结构；与膜磷脂作用可改变其构象，影响膜流动性、通透性；药物还可结合胞内金属硫蛋白等及谷胱甘肽等小分子，抑制酶活性；药物与骨架蛋白作用影响微丝、微管自组装过程可抑制癌细胞的ＤＮＡ复制过程，并损伤其细胞膜上结构，该类药物有较强的广谱抗癌作用，为治疗多种实体瘤的一线用药及二线用药（如针对复发胶质瘤）。肾毒性是顺铂的剂量限制性__毒性，临床可采取水化、利尿剂稀释尿液和使用巯基化合物减小肾毒性损害；顺铂的另一剂量限制性毒性是神经损伤。铂类药物的另一常见不良反应表现为胃肠道反应，用５－ＨＴ３受体拮抗药昂丹司琼、格拉司琼等以及地塞米松可明显减轻恶心、呕吐症状。

（６）以ＶＥＧＦ为靶标的分子靶向药物：贝伐珠单抗（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）是作用于血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）的一种单克隆抗体。在复发胶质母细胞瘤及复发间变胶质瘤治疗中已被美国食品与药品监督局（ＦＤＡ）批准，并被美国国家综合肿瘤网（ＮＣＣＮ）指南推荐（具体参见复发高级别胶质瘤的手术、放化疗和靶向治疗(2015指南)）。在新发胶质瘤虽然对ＰＦＳ有改善，但ＯＳ没有延长，所以不推荐常规用于新发胶质瘤一线治疗。

REF:《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》编写组. 中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南(2015)[J]. 中华医学杂志, 2016, 96(7):485-509.