《细胞》：高纤维饮食能重编程肿瘤免疫
免疫治疗太火了，奇点糕也是不想再多做描述。然而，由于个体差异等原因，免疫治疗火归火，疗效却一直是个不稳定因素，谁知道谁就是那个预后良好的幸运儿呢……
科学家们潜心寻找肿瘤生物标志物和辅助治疗方法，就想能为免疫疗法对抗肿瘤时加把力。在这之中，也有不少人想着：如果能一边吃着饭一边就把病养好了，那该多好。
近日，一篇发表在《细胞》上的文章提出，多吃膳食纤维，能够助力免疫治疗！[1]
来自美国国家癌症研究所的Romina S. Goldszmid和他的同事们发现，高纤维饮食有利于一些肠道菌群定植，这些肠道菌群通过STING-IFN-Ⅰ通路，能够有效调节肿瘤中单核吞噬细胞（MPs）的组成，改善肿瘤微环境，提高免疫治疗的疗效。
论文首页截图
越来越多的研究表明，肠道菌群对免疫治疗的疗效起决定性作用[2]。大家都很好奇，远在肠道的菌群是给免疫细胞耳边吹了什么风儿，才能诱导肿瘤免疫。
在既往研究中，大多都在关注肠道菌群和适应性免疫之间的关系，比如改变肿瘤内CD4+T细胞、CD8+T细胞的浸润[3]。相比之下，固有免疫就显得有些被冷落了。
我们经常提到的固有免疫细胞有单核吞噬细胞、NK细胞等。其中，单核吞噬细胞又可进一步划分为单核细胞（Mo）、树突状细胞（DC）、巨噬细胞（Mac）。
这次，Goldszmid和他的同事们想看看肠道菌群能对这些单核吞噬细胞做什么手脚。
他们先是分别为正常小鼠（SPF）和肠菌缺失小鼠（GF）植入EL4淋巴瘤，以此来观察肠道菌群对肿瘤中单核吞噬细胞的影响。
结果发现，这两种小鼠的肿瘤微环境中，单核吞噬细胞的组成具有显著差异。
在正常小鼠的肿瘤微环境中，富集的是一些有抑癌作用的单核吞噬细胞，像是树突状细胞、单核细胞，以及表达抗肿瘤基因（MHCIl, Cd86, Tlr2, Nos2等）的巨噬细胞；而在肠菌缺失小鼠的肿瘤微环境中，表达促癌基因（Arg1, Mrc1, Trem2, C1qa等）的巨噬细胞发生富集。
另外，肠道菌群还就只调理肿瘤这片的树突状细胞。不管有没有肠道菌群，小鼠身上其它地方的淋巴结中，树突状细胞数量并没有差异。
这些结果也在MC38结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌这三种肿瘤模型上得到验证。
有肠道菌群定植的小鼠的肿瘤内，“友军”单核吞噬细胞更多。
这可真是不得了，肿瘤中的单核吞噬细胞“成佛”还是“成魔”，竟是肠道菌群说了算。
所以，肠道菌群对肿瘤中单核吞噬细胞说了什么？
Goldszmid和他的同事们发现，和正常小鼠相比，肠菌缺失小鼠的肿瘤中，IFN-Ⅰ水平明显更低，尤其是对NK细胞的招募和激活至关重要的IFN；一些与树突状细胞、单核细胞的招募、维持、功能相关的细胞因子、趋化因子也明显更少。
而引发这一切的导火索，是单核细胞中的STING通路。
STING的全称为干扰素基因刺激蛋白，是IFN-Ⅰ产生的主要调节因子。STING 通路在许多生理和病理过程中都占据重要地位，比如肿瘤免疫、细胞衰老、自身免疫性疾病等。于是，STING 激动剂被科学家视为免疫治疗的一个新“突破口”[4-6]。
不过，我们体内就有现成的STING激动剂生产商——肠道菌群。微生物产生的环状二核苷酸（CDNs）能够使STING“激动”，激活STING通路。
在进行一系列研究后研究者们发现，肠道菌群通过cdAMP、cdGMP、cGAMP这三种CDNs来激活肿瘤中，单核细胞的STING信号通路，从而诱导产生IFN-Ⅰ。
而IFN-Ⅰ的水平上调，一方面增加NK细胞的数量和活性，激活树突状细胞；另一方面还影响了单核细胞的分化方向，生成抑癌的巨噬细胞。
肠道菌群依赖STING-IFN-Ⅰ通路来指挥肿瘤中的单核吞噬细胞。
Goldszmid和他的同事们还用第三代铂类抗肿瘤药物——奥沙利铂试了一下水，结果从疗效上来看，有肠道菌群就是比没有强！
既然肠道菌群都能命令肿瘤中的单核吞噬细胞“从良”了，那么我们又如何“科学养菌”呢？
研究者们表示，多吃膳食纤维就好啦！
在对各种饮食方式层层筛选过后，研究者们发现，高纤维饮食下的肠道菌群能够利用STING-IFN-Ⅰ通路这一套指挥方式来改善肿瘤微环境，诱导IFN-Ⅰ水平上升，促进单核细胞的Ifn-b1以及NK细胞的Xcl1表达量增多。
而西方饮食下的小鼠，和对照组小鼠相比，它们的肿瘤中树突状细胞就更少，肿瘤更大。（果不其然嘿！）
高纤维饮食下，小鼠的肿瘤微环境得到很好改善，DCs、Mo、NK细胞的活性和数量增加。
不仅如此，Goldszmid和他的同事们还对肠道菌群进行了“优选”，找出了在这条通路中指挥最卖力、最有效的菌群——Akkermansia菌群。
他们发现，和什么菌群都没有的小鼠相比，只有Akkermansia菌群定植小鼠的肿瘤中，树突状细胞明显增多，促癌/抑癌的巨噬细胞比例也大大下降。但当单独定植Lactobacillus reuteri等其它菌群时，效果就没有这么好。
刚才提到，肠道菌群要想打通肿瘤中单核吞噬细胞的任督二脉，激活STING-IFN-Ⅰ通路，需要cdAMP、cdGMP、cGAMP来激活单核细胞的STING。
在分析正常小鼠、仅有Akkermansia定植小鼠和肠菌缺失小鼠的肠道后发现，这三种CDNs，Akkermansia菌群都能产生，但在肠道内主要是产生的CDNs是cdAMP。
这么看来，在肠道的芸芸众菌之中，Akkermansia菌群是与肿瘤中单核吞噬细胞联系最密切的菌群了，主要通过产生cdAMP来有效调控肿瘤微环境中的单核吞噬细胞。而且膳食纤维吃得越多，Akkermansia菌群定植得越多。
在这个通路中，Akkermansia菌群表现最积极，在肠道内主要产生的CDNs是cdAMP。
最后，Goldszmid和他的同事们还对高纤维饮食辅助免疫治疗的疗效进行了评估。不负众望，高纤维饮食下，肠道菌群激活STING-IFN-Ⅰ这条通路，改善肿瘤微环境， 确实能够加强小鼠对免疫治疗的响应。
总体来说，Goldszmid和他的同事们发现高纤维饮食有利于Akkermansia等肠道菌群定植，这些肠道菌群通过STING-IFN-Ⅰ通路诱导生成具有抑癌作用的巨噬细胞，并增加NK细胞和单核细胞、树突状细胞的数量和活性，从而改善肿瘤微环境，增强免疫治疗的疗效。
还记得前几日一个有趣的研究么，说高盐饮食有助于小鼠的肿瘤免疫[7]，很多人对此质疑颇多啊。大家也稍安勿躁，不管吃什么，人肯定不能照着小鼠的吃法来啊。
不过，无论哪种饮食方式最终拔得头筹，入选免疫治疗的辅助方案，都说明一句话：保护肿瘤微环境，从肠道菌群开始做起~
参考文献：
[1]Lam KC, Araya RE, Huang A, Chen Q, Di Modica M, Rodrigues RR, Lopès A, Johnson SB, Schwarz B, Bohrnsen E, Cogdill AP, Bosio CM, Wargo JA, Lee MP, Goldszmid RS. Microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment. Cell. 2021 Oct 4:S0092-8674(21)01066-7.
[2]Sepich-Poore, G.D., Zitvogel, L., Straussman, R., Hasty, J., Wargo, J.A., and Knight, R. (2021). The microbiome and human cancer. Science 371, eabc4552.
[3]Gorjifard, S., and Goldszmid, R.S. (2016). Microbiota-myeloid cell crosstalk beyond the gut. J. Leukoc. Biol. 100, 865–879.
[4]Deng, L., Liang, H., Xu, M., Yang, X., Burnette, B., Arina, A., Li, X.D., Mauceri, H., Beckett, M., Darga, T., et al. (2014). STING-Dependent Cytosolic DNA Sensing Promotes Radiation-Induced Type I Interferon-Dependent Antitumor Immunity in Immunogenic Tumors. Immunity 41, 843–852.
[5]Flood, B.A., Higgs, E.F., Li, S., Luke, J.J., and Gajewski, T.F. (2019). STING pathway agonism as a cancer therapeutic. Immunol. Rev. 290, 24–38.
[6]Woo, S.R., Fuertes, M.B., Corrales, L., Spranger, S., Furdyna, M.J., Leung, M.Y., Duggan, R., Wang, Y., Barber, G.N., Fitzgerald, K.A., et al. (2014). STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition of immunogenic tumors. Immunity 41, 830–842.
[7]Rizvi ZA, Dalal R, Sadhu S, et al. High-salt diet mediates interplay between NK cells and gut microbiota to induce potent tumor immunity. Sci Adv. 2021 Sep 10;7(37):eabg5016.
本文作者 | 张艾迪