咳嗽久治不愈，余莉教授传授诊疗策略
2021-10-22戴戴原创：医学界呼吸频道
《肺脏损伤修复与干细胞技术新进展学习班》，与大咖共“呼吸”
提到慢性咳嗽，想必大家并不陌生，慢性咳嗽是指咳嗽时间持续≥8周以上，X线胸片检查无明显异常，且咳嗽往往是患者唯一的就诊症状。而难治性咳嗽是指诊治困难且疗效欠佳的慢性咳嗽，遵循现有咳嗽诊治流程，无法查明咳嗽病因，或病因虽已明确但无有效治疗手段及缺乏良好治疗反应的咳嗽。无论是慢性咳嗽还是难治性咳嗽，实际上都是很复杂的综合征，需要呼吸科医师认真对待！10月15日在上海召开的“肺脏损伤修复与干细胞技术新进展学习班”上，来自同济大学附属同济医院呼吸与危重症学科的余莉教授给大家带来了“慢性咳嗽诊治策略及难治性咳嗽治疗”的专题授课。慢性咳嗽常见病因为各种鼻、咽、喉疾病引起的咳嗽，包括胃食管反流性咳嗽、哮喘引发的咳嗽-咳嗽变异性哮喘（CVA）、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）引发的咳嗽、变应性咳嗽（AC）等。慢性咳嗽治疗难度较大，且误诊、误治严重。这里，余莉教授传授了正确诊断思路流程，以供大家参考：第二步：推测可能的病因，根据病史、咳嗽特点和伴随症状判断；第六步：对初始病因治疗无效或部分有效时，要重新评估，并寻找治疗无效的原因或是否存在符合病因。难治性咳嗽是指病因诊断不明和（或）疗效欠佳的慢性咳嗽。目前，难治性咳嗽主要分为两大类：病因不明：特发性咳嗽（无法解释的咳嗽）、咳嗽高敏感性综合征；病因清楚：支气管扩张症、慢性间质性肺病、难治性胃食管反流性咳嗽等。要治疗难治性咳嗽，就一定要弄清楚难治性咳嗽的发病机制，只有这样才能“对症下药”。这里，余莉教授对难治性咳嗽的发病机制进行了相关探讨，并强调咳嗽敏感性增高是难治性慢性咳嗽的主要病理生理学特征，神经源性炎症和神经重塑是咳嗽敏感性增高相关的重要机制，根据咳嗽反射解剖定位，可分为外周机制和中枢机制。余莉教授指出：“迷走神经介导是咳嗽的外周介导，迷走神经的过度兴奋会造成咳嗽的敏感性增高。所以，我们可以通过阻断外周神经靶点来降低迷走神经的兴奋性，从而治疗难治性慢性咳嗽。”接下来，余莉教授进行了具体的介绍阐述：TRPV1可被多种外源或内源性物质激活，产生神经肽介质，诱发神经源性炎症，刺激咳嗽感受器，从而使咳嗽敏感性增加。TRPV1受体拮抗剂（SB-795498）能显著改善咳嗽敏感性，但与安慰剂相比，未降低客观咳嗽次数[1]。TRPM8可被低温、薄荷醇、桉油精等物质激活，部分研究已证明TRPM8与低温诱发的咳嗽有关。TRPM8激动剂为薄荷醇，有研究显示，薄荷醇可缓解气道症状，具有保护气道的作用[2]。有研究发现A型肉毒素对感觉神经有一定作用，所以A型肉毒素可作为美容、止痛等治疗。余莉教授指出：“目前有基础性研究发现，A型肉毒素可通过作用于TRPV1、TRPV4来阻断迷走神经的敏感性。”有研究曾纳入22例难治性慢性咳嗽患者治疗，并从双侧甲杓肌注射肉毒素。第一次注射治疗后，50%患者咳嗽症状改善超过50%，无吸入性肺炎等严重不良反应，但存在吞咽困难等不良事件[3]。钠离子通道的开启，可导致钠离子大量内流，并激发动作电位，从而产生兴奋。所以对钠离子通道进行改善，可以达到调节神经敏感性的作用。利多卡因是非选择性的钠离子通道阻断剂。有研究发现，利多卡因鼻喷剂，而非利多卡因雾化治疗，相较安慰剂能显著降低10小时咳嗽频率[4]。P2X3是三磷酸腺苷（ATP）特异性受体，也是气道内膜中感觉神经纤维（主要是C纤维）上的受体类型之一。细胞外ATP与气道C纤维上P2X3受体的结合也会被感知为潜在损伤的信号，产生动作电位，引发咳嗽，而P2X3受体拮抗剂可阻断ATP与P2X3的结合从而减少咳嗽的发生。不过，由于P2X3还存在于味蕾上，因此会导致味觉障碍不良反应的发生，但也有证据表明这种不良反应与剂量有关，并且是可逆的。目前，已有多个P2X3受体阻滞剂处于临床试验阶段，不同时期的临床试验均明确了此类靶向药物的有效性。余莉教授强调：“相比外周通路靶点，针对中枢通路靶点来治疗慢性咳嗽的效果可能会更好！”接下来，余莉教授针对外周通路靶点治疗进行一一列举，具体如下：加巴喷丁是抑制性神经递质γ氨基丁酸（GABA）的结构类似物，结合电压依赖钙通道α2δ亚单位，调节钙通道作用及其之后的神经递质释放。澳大利亚随机对照试验（RCT）：加巴喷丁治疗难治性慢性咳嗽有效且耐受良好，相较于安慰剂，能显著改善咳嗽相关生活质量[莱斯特咳嗽评分（LCQ评分）][5]。普瑞巴林结构和作用与加巴喷丁相似，普瑞巴林的优势在于其吸收更快。曾有研究纳入40例不明原因或难治性慢性咳嗽的成人患者，其结果显示，相较语言病理疗法，语言病理疗法联合普瑞巴林能降低难治性慢性咳嗽患者严重程度，改善患者生活质量也更为明显[6]。一种GABA激动剂，主要作用于突触前的GABA-B受体，抑制神经递质谷氨酸的释放来发挥药理作用。巴氯芬可增加[食管下括约肌（LES）压力（LESP）]，减少反流次数，具有非特异性镇咳作用。巴氯芬联合质子泵抑制剂，可显著改善难治性胃食管反流性咳嗽患者的咳嗽症状及咳嗽敏感性。临床上，加巴喷丁/巴氯芬也可联合使用治疗难治性慢性咳嗽。在两种药物中，哪种疗效更好？又如何避免药物带来的不必要的不良反应？接下来，余莉教授给出了答案：我国的随机对照试验发现，加巴喷丁和巴氯芬治疗疑诊难治性胃食管反流有相似疗效，但加巴喷丁副作用更少[7]。纳入巴氯芬治疗的138例难治性胃食管反流患者，比较有效和无效患者的差异，研究发现，当LESP＜11mmHg，[LES长度（LESL）]＜2.35cm时，巴氯芬有效性可能更大，从而避免不必要的不良反应。阿米替林是一种三环类的抗抑郁药，通过抑制神经递质5羟色胺（5HT）/去甲肾上腺素（NE）的再摄取来发挥药理作用。止咳效果与加巴喷丁类似，但阿米替林副作用较大，还会产生耐药，所以，在治疗过程中注意与其他神经调节剂交替使用，避免耐药。Menatine（抗震颤麻痹药）用于动物较多。曾有研究将Menatine用于人类，首次提示有降低人类冷刺激性引起的咳嗽高敏感性的趋势。值得注意的是，Menatine能有效降低健康受试者的咳嗽敏感性，但并不能有效地降低上呼吸道感染患者的咳嗽敏感性[8]。英国RCT研究发现，缓释硫酸吗啡5-10mg bid治疗难治性慢性咳嗽有效，且耐受性较好[9]。20例肺癌患者合并的难治性咳嗽，随机分为两组，分别接受阿瑞匹坦或安慰剂3天，并比较治疗前、后的咳嗽，与安慰剂相比，阿瑞匹坦对咳嗽的改善较好[10]。同时，余莉教授指出，NK-1受体拮抗剂需要进一步研究，是未来治疗难治性慢性咳嗽的新方向。非药物治疗主要指语言病理疗法，包括教育、减少喉部刺激、减少咳嗽策略以及心理教育咨询。有研究表明，语言病理疗法改善难治性慢性咳嗽的机制是通过减少喉部刺激，从而使咳嗽敏感性下降、咳嗽欲望减退以及咳嗽阈值增加[11]。不过，我国语言病理治疗目前还没有开展。总结：
最后，余莉教授对“慢性咳嗽诊治策略及难治性咳嗽治疗”议题进行了总结阐释：“慢性咳嗽的诊疗需要按流程进行，从常见病因到少见病因，再到未能明确的病因，治疗或无确切疗效，当进展到难治性咳嗽，目前还没有非常有效的治疗手段，这也是我们需要继续探索的领域。”
参考文献 共11篇
[1]Khalid S,et al.J Allergy Clin Immunol,2014,134:56-62.
[2]Morice AH,et al.Thorax,1994,49:1024-1026.[3]Sasieta HC,et al.JAMA Otolaryngol Head Nack Surg2016;142(9):881-8.[4]Abdulqawi,et al.J Allergy Clin Immunol Pract.2021 Apr;9(4):1640-1647.[5]Ryan,et al.Lancet 2012；380：15.[6]Vertigan,et al.CHEST 2016;149(3):639-648.[7]Dong,et al.Aliment Pharmacol Ther.2019;49:714-722.[8]Dicpinigaitis PV,et al.J Pharmacol Exp Ther.2015,352(3):448-54.[9]Morice,et al.Am J Respir Crit Care Med Vol 175.pp 312-315.[10]Smith JA,ET AL.AJRCCM.2021[11]Ryan et al.Cough 2010,6:5.
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