3大“佐米”药物奠定多发性骨髓瘤临床治疗！未来可期？

在多发性骨髓瘤治疗药物当中，“佐米”类-蛋白酶体抑制剂是临床所需的极为重要的类别之一！这类药物当前已上市3个重要品种，且首个上市药物硼替佐米至今仍为该领域的重要一线用药，是年销近20亿美元的重磅品种。那么，这类药物整体发展状态如何？国内的注册申报情况怎样？是否未来仍可期？请看本文。

全球已上市及在研的“佐米”类/蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体抑制剂的首个上市药物为硼替佐米，于1998年12月首次被报道，2003年获美国FDA批准用于临床治疗多发性骨髓瘤，随后快速遍及全球。作为第一代20S蛋白酶体抑制剂，目前已广泛应用于治疗多发性骨髓瘤，为该适应症的一线药物。

卡非佐米，是继硼替佐米后被FDA批准上市的第2个蛋白酶体抑制剂，其不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，临床用于治疗之前接受至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂治疗)的多发性骨髓瘤患者。作为一种特异性、不可逆的靶向抑制剂，该品种最初由Proteolix公司研发，由奥尼克斯制药公司生产，2012年7月20日获FDA批准上市。

在硼替佐米、卡非佐米相继获批上市之后，千年制药公司又在美国和欧洲递交了同类新药伊沙佐米的上市申请，且于2015年获FDA批准上市。伊沙佐米的最大优势，为此类药物中的首个口服治疗药物，真正解决了临床所需，为后续的口服药物联合开发奠定了重要的物质基础。

除上述三个已上市的“佐米”类蛋白酶体抑制剂外，当下尚有数个品种处于临床各开发阶段，具体见下表。

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3代品种-泊马度胺简介

表1.1  全球已上市及在研的“佐米”类/蛋白酶体抑制剂

“佐米”类药物作用机制

“佐米”类药物，主要是通过抑制泛素-蛋白酶体途径达到治疗多发性骨髓瘤的作用。泛素-蛋白酶体途径是降解胞内蛋白质的重要途经，蛋白质通过与泛素活化酶、泛素结合酶、泛素连接酶相互作用从而进行泛素化标记，泛素化标记的蛋白质被26S蛋白酶体所识别并降解。26S蛋白酶体由两部分组成：20S核心颗粒、19S调节颗粒。肿瘤细胞因其增殖的需求，对蛋白质稳态更加敏感，硼替佐米通过抑制泛素-蛋白酶体途径，导致多泛素化标记的蛋白质累积，并影响相关的信号通路，最终达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的。

图2.1  “佐米”类药物的作用机制

三大“佐米”类上市药物品种全球销售统计

首个上市药物硼替佐米，自上市至今，市场表现非常不俗，近5年的全球销售额平均还在20亿美元左右，一直是多发性骨髓瘤市场的重要品种。

图3.1  硼替佐米-近5年全球销售额统计

（数据源：公司年报）

第2个上市品种卡非佐米，自2012年至今，终于2019年晋升为传统意义的重磅炸弹级别品种（即年销＞10亿美元），整体增长较为缓慢。

第3个上市品种伊沙佐米，2015年才获批上市，为首个口服蛋白酶体抑制剂，在技术上突破了前两个品种，经过5年的市场推广，目前尚未成长为重磅炸弹级别品种，但历年的销售额处于稳步增长，2019年的全球年销已达到了7.12亿美元。

国内“佐米”类品种注册申报及中标价格统计

硼替佐米的国内注册申报，除西安杨森已获批进口外，国内已批准生产的企业有石药欧意药业、苏州特瑞药业、南京正大天晴、南京先声东元制药、齐鲁制药、江苏正大天晴、江苏豪森药业等。

卡非佐米，目前国内尚无品种获批上市，除泰格医药、Onyx申请进口外，国内药企石药中奇制药、江苏豪森药业、正大天晴药业、重庆医工院、北京阳光诺和药物、百济神州，等，均对该品种进行了申报注册，且大部分审评结论为批准临床。

伊沙佐米，国内申请进口的公司为Millennium Pharmaceuticals、武田制药，当前尚无国内药企对该品种注册申报。

图4.1  硼替佐米CDE承办统计（药智数据）

由于国内当前尚未上市卡非佐米、伊沙佐米，药品中标价格数据仅集中于硼替佐米。硼替佐米的规格有1mg、2.5mg、3.5mg。近年来，1mg的中标价格大概在1500-5000元之间，2.5mg的中标价格大概在3000元左右，3.5mg的中标价格在3700-6200元之间。整体来说，药价还是很高的！

小结

从品种开发来看，“佐米”类药物已开发近20年，市场分布情况已比较稳定，后续创新药如无显著的突破性特点，很难撼动靠前药物的临床地位。且从注册申报来看，国内还是主要以首个药物硼替佐米的仿制为主，后续两个品种于国内的热度较低。而价格方面，仅从单价来看，“佐米”类药物的价格还是很高的，如能更加亲民一些，自然是多发性骨髓瘤患者的福音！